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  • 唐纳氏综合症

    唐氏综合症是人类最常见的一种染色体病,也是人类第一个被确认的染色体病。由于在配子(生殖细胞)形成期或合子期(约在受精后24小时内)细胞内多了一条21号染色体所致。不论国家、种族和性别是否相同,患者的面部特点都非常相似,都具有特殊的呆傻面容;智力发育不全生长发育迟缓是唐氏综合征最突出最严重的表现。

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    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 唐纳氏综合症 就诊科室: 精神病科

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    简介/唐纳氏综合症 编辑

    唐氏综合症就是21三体综合征,也称作:先天愚型、伸舌样痴呆等。简记作:DS。因染色体异常,涉及许多基因,临床表现 为多器官、多系统异常,故称之为“综合征”。唐氏综合症综合征即Down综合征(DS),又称先天愚型OMIM#190685)为染色体结构畸变所致的疾病,患者核型为47,XX(XY),+21,产生原因是卵子在减数分裂时21号染色体不分离,形成异常卵子。21三体的形成与母亲的年龄增高(35岁以上)和年龄过小(20岁)以下有关,与父亲年长也有关。本病发生几乎波及世界各地,很少有人种差异。椐统计染色体异常在新生儿中的发生率为5-6/1000,唐氏综合症约为1/750,绝大多数病人属随机发生,但随母亲年龄的增长其发生率随之升高,一般母亲年龄35岁以上,患儿的出生率可高达1/350。以往这类疾病的产前诊断唯有通过做羊水绒毛检查,而这些方法因费时长,费用高,操作麻烦,故只能局限于部分高危孕妇。另椐统计约80%的胎儿染色体疾病发生在普通孕妇中,这是因为这一人群的生育绝对值超过高危人群,因此从优生的角度对其进行产前诊断[1] 同样不能忽视。而实际情况是对于这一人群的产前诊断部门至今无力承受,最终使这一人群成为优生的盲区。1988年血清标记筛查方法的产生从根本上改变了上述疾病产前预防上的动局面。

    临床特征/唐纳氏综合症 编辑

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症

    唐纳氏综合症患儿的主要特征为智能低下、体格发育迟缓和特殊面容。且常呈现嗜题和喂养困难。随着年龄增长,其智能低下表现逐渐明显,动作发育和性发育部延迟。眼距宽,鼻梁低平,眼裂小,眼外侧上斜,有内毗赘皮,外耳小,硬腭窄小,舌常伸出口外,流涎多;身材矮小,头围小于正常,骨龄常落后于年龄,出牙延迟且常错位;头发细软而较少;四肢短,由于韧带松弛,关节可过度弯曲,手指粗短,小指向内弯曲2-5。皮肤纹理特征有:通贯手,aid角增大;第4,5指箕挠增多;脚拇指球胫侧弓形纹和第5指只有一条指褶纹等。

    患儿在出生时即已有明显的特殊面容,且常呈现嗜题和喂养困难。随着年龄增长,其智能低下表现逐渐明显,动作发育和性发育部延迟。约30%患儿伴有先天性心脏病等其他畸形。因免疫功能低下,易患各种感染,白血病的发生率也增高10~30倍。外生殖器的发育通常无明显异常,但在男性可有隐睾。睾丸中有生精过程,但精子常减少,性欲下降,尚未见有生育者。女性患者通常无月经,但有少数能妊娠和生育。有报道25名女性患者生育了27名子女。理论上,其子女约1/2应为患者,但实际上,患儿与非患儿之比为10:17。

    患者的平均寿命只有16.2岁。50%的患儿在5岁前即死亡。其他年龄组的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8%的患者活过40岁,2.6%活过50岁。患者的寿命通常取决于有无严重的先天性心脏病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度,因为这些正是患者死亡的主要原因。此外,患者白血病的发病率为普通人群的15倍,这也是患者死亡原因之一。如存活至成人期,则常在30岁以后出现老年性痴呆症状。

    发病率/唐纳氏综合症 编辑

    人群出生发病率:1/700~1/900。相当于每20分钟就有一个唐氏儿降生。

    治疗图治疗图

    偶然发生率:在新生儿全部的染色体疾病中,唐氏儿占95%左右。唐氏综合症具有随机性、事先毫无征兆,没有

    明显的家族史,即使健康夫妇也可能生出唐氏儿。而且,各个年龄段的孕妇,均有出生唐氏儿的几率。统计表明20%唐氏儿由年龄小于35周岁的孕妇所生;80%的唐氏儿由年龄大于35岁的孕妇所生。
    据估计我国目前大约有60万以上的21三体综合症患儿,按目前的出生率中国平均20分钟就有一例21三体综合症患儿出生,中国每年出生的唐氏综合症患儿将达27000例左右.
    苏联遗传学家达拉森科和鲁夏诺娃对一些科学家的意见作了归纳:一些人如斯特尔等认为,这是内分泌紊乱造成的,特别在一些年龄偏大的妇女中;另一些人的假说认为,主发是药物、食物和饮水中的化学物质,引起了生殖细胞中染色体的异常。他们发现,在美国中部21三体综合症的发生率与水中的浓度有关。
    遗传概率:唐氏儿的遗传概率为1%,其中88%来自于母亲,仅有3%来自于父亲。
    中科恒业研究开发和生产的DS系列“胎儿缺陷早知道”胶体金免疫层析血清试剂引导卡是专业定量检测母血标记物,或运用“中科恒业产前筛查检测系统”软件计算出孕妇是否是DS高危的检测试剂。该试剂具有经济、简便、对胎儿无损伤等特点,在欧美等发达国家已作为孕妇常规检查项目广泛普及。孕妇在14——19孕周可以到相关检测中心抽取2ml静脉血检测。

    “唐氏综合症患儿”是由携带遗传基因的染色体数量出现异常而造成的,发生具有偶然性、随机性,每一对健康夫妇都不能排除这种潜在危险,发生毫无征兆,没有家族史、没有明确的毒物接触史。“唐氏儿”在生产时可能有新生儿窒息或死亡;在婴儿期,不会喝奶,易发生呼吸道感染因高烧而夭折,即使成活通常也为先天性智力障碍,且常伴有先天性心脏病、小头、兔唇、裂腭、无肛等多种先天性畸形。该病目前无有效的治疗方法。

    唐氏综合症是一种最常见的导致先天痴呆的常染色体三体征。它是由于第21号染色体比正常人多了一条所引发的,故又称“21三体综合征”。“唐氏儿”通常为先天性中度智力障碍。其特征主要表现严重的智力低下,智商(IQ)多为20~60,只有同龄正常人的1/4~1/2。它有独特的面部和身体畸形,如小头,枕部扁平,项厚,眼裂小,外侧上斜,内眦深,眼距宽,马鞍鼻,口常半开,舌常口外,手指短粗,掌纹有通贯,小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。

    其他临床疾病/唐纳氏综合症 编辑

    唐纳氏综合症患者除了伴有出生时的先天性疾病外,而且随着年龄的增长,其它疾病如感染性疾病
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    白血病等都会有比正常人高的发生率。约30%患儿伴有先天性心脏病等其他畸形6。因免疫功能低下,易患各种感染,白血病的发生率也增高10~30倍。如存活至成人期,则常在30岁以后出现老年性痴呆症状。研究表明早老年性痴呆(AD)和21号染色体有着密切的关系7。现已经研究出和先天愚型发病病因以及临床症状形成有关的相关基因均定位在21q22带8。如过氧化物歧化酶-1基因(SOD1)定位在21q22.1上,甘氨酰胺核甘酸合成酶(PRGS)基因定位在21q22.1;而定位在21q22带上的癌基因(ETS-2)也是先天愚型患者白血病发生率高的原因之一。早发性家族性AD呈常染色体显性遗传,其基因定位在21q21-q22.1。精确定位在21q22.3上的淀粉状蛋白β(A4)在先天愚型发病中也起重要的作用。也有研究表明大约有90%的患者有比较明显的听力丧失9。

    唐氏综合症患者伴随有器脏畸形变异的几率也较高,但并非所有并发症都会出现,也有完全没有并发症的例子。

    消化器官畸形,如先天性食道闭锁症,十二指肠狭窄,锁肛等。

    先天性心脏病,患病比率高达40%,尤其是心内膜不全比例较高,通常如果不进行早期治疗会有致命危险。

    白内障,患病率为2%

    急性白血病,患病率为1%

    环轴间接不稳定性,患病率2-3%

    甲状腺疾病,患病率3%

    点头癫痫,患病率10%

    一时性骨髓异常增生症

    眼异常,由角膜,水晶体异常引发近视,远视,乱视等

    浸出性中耳炎,容易在内耳积蓄液体引发耳炎,影响听觉

    细胞遗传学/唐纳氏综合症 编辑

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    按照细胞核型可以分为以下几种:21三体型/标准型(95%),异位型(2.5%-5%)和嵌合型(2%-4%),其它如双重三体和21部分三体等2-4。

    1.21三体型/标准型:核型为47,XX/XY,+21。这类先天愚型占已全部病例的95%。主要原因是由于配子生成过程中(主要是母方)发生了21号染色体不分离,而双亲外周血淋巴细胞核型都正常。研究表明21三体型先天愚型患者80%是由于其母亲生殖细胞在减数分裂时发生不分离的结果。一般认为母亲怀孕时年龄大增加子代先天愚型的比例。

    2.嵌合型(mosaicism,mos):核型为46,XX或XY/47,XX或XY,+21。此类先天愚型占已报道的2.7%。本型是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起,临床表现随正常细胞所占百分比而定。临床表现一般比21三体型轻;如果三体型细胞数很少,则表型可与正常人无异,一般嵌合体细胞占9%以上才出现临床表现。此外也应注意嵌合体中除了正常细胞和21三体嵌合外可能也有21三体和其它异常细胞之间的嵌合,如47,XY,+21/47,XY,+19或47,XY,+21/45,XO,46,X,+21/47,XX,+21,48,XXY,+2113。发生原因是不分离现象在受精卵的卵裂过程中。

    3.易位型:常见的有相互易位(reciprocaltranslocation),罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation)和同源染色体之间发生易位而形成等臂染色体(isochromosome)。以罗伯逊易位最常见。

    罗伯逊易位是指发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位,亦称着丝粒融合,其21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。易位型先天愚型占4.8%,临床症状同21三体型。发生的原因大多数是由于亲代生殖细胞形成时发生了易位,其中以D/G易位最常见,D组中以14号染色体为主14,即核型为46,XX(或XY)-14,+t(14q21q),少数为15号。也有部分患者的亲代之一是平衡易位携带者,核型为45,XX/XY,-14,-12,+t(14q21q),二代的发病风险显著提高。另一种为G/G易位,是由于G组中两个21号染色体发生着丝粒融合,形成等臂染色体t(21q21q),或一个21号易位到一个22号染色体上,t(21q22q),较少见2-4。

    4.双重三体:21三体综合症患者合并其它异常的染色体。例如48,XXY,+21。这种类型比较罕见。

    5.21部分三体:近年来发现由于易位而产生的21部分三体亦可以导致先天愚型,其临床症状和21三体一样。还发现如果易位多余的21号染色体片段含有21q22带,就会发生先天愚型。多余的片段中不含有此片段,就不会发生。所以21q22带可能是导致先天愚型的关键片段。

    目前研究发现在21号染色体上的关键片断包括:DSCR(基因定位在21q22.3)15,DSCR2(基因定位在21q22.3)16,DSCR3(基因定位在21q22.2)17,DSCR4(基因定位在21q22.2)18,D21S55(基因定位在21q22.2)19。

    病因分析/唐纳氏综合症 编辑

    典型的唐纳氏综合症几乎都是新发生的,与父母的核型无关,它是减数分裂时不分离的结果。不分离可以发生在第一次减数分裂,也可以发生在第二次减数分裂。在男性,减数分裂终生都在进行,精子是由精原细胞通过生精过程不断产生的,或者说是“新鲜的”。而在女性,出生时所有的卵细胞都已经过第一次减数分裂而处于休止期或核网期直到排卵。因此,卵母细胞长期接受内外环境因素的影响,并自身不断老化。这些都可能导致不分离的发生,

    也可以解释何以高龄母亲易生产先天愚型患儿。
    患儿患儿


    典型的21三体只有极少一部分是遗传的,即由于母亲是三体征的患者。除此以外,不能排除某些表型正常的母亲实际是嵌合体,只是异常的细胞比例很少,如仅见于某些组织或卵巢。而卵巢中的三体细胞可能导致出生三体患儿。这种情况有可能存在的间接证据是,10%患儿的母亲有皮纹异常。因此,尽管她们的其他表型正常,但却可能是潜在的嵌合体,而她们的子女有可能获得额外的染色体。可见,要证实或否定嵌合体是相当困难。患者若为男性,不能生育,因此没有遗传给下一代的问题。

    嵌合型的21三体患者有两个或两个以上的细胞系,它们是合子后有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离,就会产生47,+21和45,-21两种细胞系。而后一种细胞是很难存活的。因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂,而所有嵌合体内都有正常的细胞系。两个细胞系所占的比例在各组织中并不相同,通常异常细胞百分比在成纤维细胞中比在血细胞中高。有文献报道,一名患者血细胞中未发现三体细胞,而在成纤维细胞中却有17%为三体细胞,这说明三体细胞在各种组织中受到选择压力不同。嵌合体也可能是21三体的异常合子发生不分离的结果,即一个细胞株失去了一个21号,而返回正常,另一个细胞株仍为21三体。

    易位型的21三体征患者细胞中有一条不平衡易位的染色体。后者通常由于一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合(罗式易位)而成。q21q易位中55%是新发生的,45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq易位则几乎全部(96%)是新发生的,由遗传而来的仅占4%。各种易位的遗传学后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子,而受精后除不能发育者外,可以产生正常胎儿、易位型三体患儿及平衡易位携带者三种胎儿。因之,检出平衡易位携带者的双亲具有重要的意义。实际上,除母亲年龄外,对典型的21三体的病因因素所知甚少,有效地预防限于妊娠后进行产前诊断。近年发现生育21三体儿的母亲在妊娠期血甲胎蛋白含量增高,似可以作为一种筛查预防手段。对易位的21三体,可以在妊娠前或婚前对双亲进行检查,并加以指导。

    21qGq易位大多数是新发生的。21q22q和21q21q两种易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21q携带者,那么就没有可能娩出表型正常的胎儿,因为他们只能产生三体或单体的合子。21q21q易位的遗传学后果与Dq22q相似,只是前者更多通过父亲传递而后者更多由母亲传递。

    遗传咨询/唐纳氏综合症 编辑

    估计唐纳氏综合症再发的风险具有非常现实的意义。各种类型的21三体的复发风险不同。对于典型的21三体来说,已经

    唐纳氏综合症专家咨询
    有一个患儿并不增加再出生一个患儿的风险,至少在理论上是如此。因此,如果已经检查双亲的核型都正常,没有什么理由劝告他们不再生育,或过份加重已有疑虑。然而,确实已报道过一些家族有二个以上的典型三体征患者。有的已证实双亲(通常是母亲)之一是嵌合体,尽管三体细胞所占的比例不高;有的则发现其他染色体的易位。不过,多数家庭却找不到合理的解释。为此,曾提出了一些假设。如生殖细胞为嵌合型、家族性的不分离倾向等,但所有这些假设都有待证实。因此,要估计典型的21三体的复发风险相当困难,而各作者提出的风险率也不尽相同。一些作者假定,如母亲在30岁以前已分娩一人三体患儿,复发的风险为1-2%,而30岁以后与同龄者比较,风险率不再增高,总之,对于已生产一个典型的三体患儿的双亲,咨询医师能做到的是应尽可能通过染色体检查排除他们是嵌合体

    大约1/2的病例是新发生的,另外1/2则是由于双亲之一有平衡易位引起的。前者复发的可能性很小,而平衡易位导致的再发风险则可以根据实经验估计。Dq21易位携带者若是母亲,分娩易位型患儿的风险为10-15%(有些作者认为是16%),如为父亲,则风险为5%或更小些。21q22q易位的情况与之大体相同,但易位染色体由父方传递的百分比较D/G易位为多,有一些资料表明风险率在10%以下。21q21q平衡易位携带者的后代100%均是三体征患儿。携带者不宜生育。

    治疗/唐纳氏综合症 编辑

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症
    21三体综合征没有相应的治疗方法。在循环期并发症无法进行外科治疗的几十年前患者平均寿命只有20岁左右,现在如果对其并发的畸形进行治疗能保持患者的身体健康状态,而且平均寿命已经增加到50岁左右。甚至有的患者还通过努力完成了四年制大学学业。另外,早期的养育护理有助于患者的发育。

    唐纳氏综合症没有根治的方法。康复的目标是通过代偿和替代的方式,解决日常生活自理方面的一些问题。

    1.预防患儿出生对可能分娩21一三体综合征的高危孕妇,通过采集绒毛或羊水,应用细胞遗传学方法,进行细胞培养,染色体显带核型分析确定诊断。随着细胞分子生物学技术的发展,引物原位DNA合成(PRINS)技术已开始在产前诊断中研究和应用。通过产前诊断,可预防患儿出生。
    2.药物治疗目前尚无特殊、确切的药物治疗方法。可选用某些促进脑细胞代谢和营养的药物,诸如脑活素、谷氨酸、γ一氨酪酸、胞二磷胆碱等,但不能根本上解决疾病的治疗。
    3.护理和训练目前,对21一三体综合征虽还不能有效治疗,但经细心照料和适当训练,有可能使病人得到进步和提高。
    4.对症治疗患儿由于存在先天异常,同时容易继发和并发各种感染或疾病,应根据每一患儿的情况、进行适当治疗。

    产前筛查/唐纳氏综合症 编辑

    唐纳氏综合症产前诊断技术于70年代末80年代初问世,通过羊膜腔穿刺等技术诊断胎儿是否患21三体综合征。由于技术本身具有一定的难度和风险,而孕妇面广量大,同时21三体综合征也是具有一定的发病率等各个方面的原因,因此此方法具有一定的局限性。目前的主要对象是生育过患儿、35岁以上高危孕龄的孕妇,或曾有特殊致畸物接触史的孕妇等对象。目前不少国内外研究学者通过广泛深入的研究,提出用孕母血清标记物筛查21三体综合征。确定的指标有4个:即妊娠早、中期孕妇血清甲胎蛋白(入FP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、游离雌三醇(UE3:)、妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)。

    如果达到表中指标,即可筛查21三体综合征。不少资料证实,利用3个指标(AFP、HCG、UE3)结合孕妇年龄和遗传风险评估,在孕早、中期约有60%一70%21三体综合征胎儿被检出。较多研究认为,用上述3个指标和2个指标(AFP和HCG)筛选出患病胎儿的比例无显著差异。值得一提的是PAPP-A的诊断价值日渐重视,可作为一项重要指标用于早期筛查。目前常用AFP和HCG两联法,对妊娠15周一18周孕妇进行产前筛查。大约有12%一15%的孕妇、经筛查后会被归为怀21三体综合征高危人群。要做进一步的羊水检查以便确诊。许多发达国家如美国、英国法国荷兰等:都已正式推广母血生化法来产前筛查21三体综合征,这种筛查配合产前诊断、可以防止大约65%的21三体综合征患儿出生20。

    同时也有研究表明联合母亲年龄、妊娠前三个月胎儿颈半透明度(nt)、母亲血清中的游离β人绒毛膜促性腺激素(β-hcg)和在妊娠前三个月进行的妊娠相关血浆蛋白-a(papp-a)检查是非侵入性检查中筛查21三体的最有效方式21。中国香港研究人员也指出用羊水细胞进行聚合酶链式反应(amnio-PCR)代替细胞遗传学的方法对孕妇进行产前筛查,对早期发现21三体综合征可以获得很好的检查结果22。

    来自Drexel大学医学院的RonaldWapner等人在妊娠期前三个月中就对8216名孕妇进行了血液化验和超声检查。经过研究后,他们提出“妊娠前三个月对孕妇进行检查,可以为患者提供更好的隐私,更好的检测结果,也能够使孕妇做出更安全的选择”并且可以检出至少79%的唐氏综合征患儿23。YangYH等也提出用CD45和CD71分选母亲外周血可以得到胎儿细胞,通过GPA-immunostainingFish技术(用针对21号染色体的探针)检测胚胎的nRBCs(nRBCs几乎不存在在母外周血中)也可以检测出21三体综合症,是一个非侵袭性的、快速和比较精确的方法24。

    孕妇年龄与唐氏综合征的发生密切相关。孕妇年龄与胎儿唐氏综合征发病风险为:

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症
    年龄风险
    20岁1/1400
    25岁1/1100
    30岁1/1000
    35岁1/380
    38岁1/175
    40岁1/110
    42岁1/65
    45岁1/30

    产前诊断适应范围

    1.35岁以上的孕妇,妇女年龄在35岁以上,卵子容易老化或染色体发生畸变,所以胎儿患先天性畸形或先天愚型的可能性比35岁以下的妇女高好几倍,甚至几十倍。另外,男性年龄超过55岁,由于精子的老化或染色体畸变,胎儿也可能发生先天畸形或先天愚型。

    2.已生过先天性痴呆儿的孕妇,先天性痴呆一般是染色体异常所致,如果第一个孩子染色体异常,生第2个孩子有10%的可能性仍是染色体异常。

    3.有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇,其胎儿均可能有染色体异常。这是由于夫妻一方或双方细胞核染色体异常,遗传给胎儿,而染色体畸变的胎儿有90%会发生流产、早产、死胎。

    4.已生过代谢病儿的孕妇如苯丙酮尿症白化病等患儿的孕妇,如再次怀孕,生同样病儿的几率约为25%。

    5.家庭中有伴性遗传病史的孕妇

    6.妊娠前3个月用过致畸药物的产妇
    妊娠早期,如果孕妇长时间、大剂量服用可的松已烯雌酚等激素类药或其他药物,如苯海拉明、扑尔敏等,大约有20%的胎儿可发生畸形,做产前诊断是优生的一个必要措施。

    7.妊娠前3个月内有病毒感染史的孕妇
    风疹流感带状疱疹等病毒感染时,可传染给胎儿,使胎儿发生先天性心脏病、耳聋、白内障、肝脾肿大、唇裂等。有关研究资料表明,痴呆儿中,有20%是妊娠期间发生了病毒感染所致。因此,有这种情况的孕妇,也应做产前诊断。

    8.任何关注胎儿健康的孕妇
    唐氏综合征是高发性(发病率约为1/800),偶发性(任何孕妇均有可能生出唐氏综合征婴儿)疾病,无法事先预防。有条件的关注胎儿健康的孕妇应在怀孕早中期进行唐氏综合征筛查。

    产前筛查意义/唐纳氏综合症 编辑

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症

    唐纳氏综合症,是胎儿先天缺陷中最常见的原因之一,其主要特征为严重的先天性智力障碍、特殊的面容、并常伴有各种先天性畸形,其出生率约占活产新生儿的1/700-1/800,据估计中国目前大约有60万以上的唐氏综合征患儿,按目前的出生率中国平均每20分钟就有一例唐氏综合征患儿出生,中国每年出生的唐氏综合征患儿将达2万7千例左右。十年就累积26万病人,造成高达650亿的社会呈逐年上升趋势,为此,尽可能的大面积的减少这类患儿的出生,使中国优生优育的国策得到落实,已到了刻不容缓的地步,为了提高中国人口素质,为了千千万万家庭的幸福,为了每一对夫妇都有一个健康美丽、聪明可爱的小宝宝,在中国广大遗传专家和妇产科专家的强烈呼吁下,国家计生委和卫生部于2000年正式启动了“出生缺陷干预工程”此外,由于唐氏综合征缺乏有效的治疗手段,患儿的出生给家庭和社会带来了众多的不良影响。据美国的报道(Conley,1985),1985年美国社会抚养一个病人所需的费用约为14万美元,到90年代已达到20万美元左右,中国每出生一例唐氏综合征患儿将给社会造成25万元左右的经济负担,每年政府将支付675000万左右的经费用于患儿的医疗、生活和社会救济,同时对患儿的家庭造成长期沉重的精神负担和经济压力,对中国和上海地区的人口素质、国民经济发展、以及社会稳定和发展都会产生重大的影响。由此可见,唐氏综合征已成为影响中国国民经济发展和出生人口素质的重要因素之一。如何在产前发现唐氏综合征胎儿,防止和降低唐氏综合征胎儿的出生,是当前围产优生和产前诊断的重要任务。

    目前尽管国内对35岁以上的孕妇,以及其它的一些高危孕妇常规要求进行羊水细胞染色体检查,对于产前检出唐氏综合征胎儿,防止这类胎儿的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的创伤性,可引起流产,同时需要一定的技术设备条件、花费时间较长、费用较大,不可能在所有的孕妇中广泛开展。其次,即使一些具有羊膜腔穿刺适应症的高危孕妇,由于对羊膜腔穿刺可能会造成流产的恐惧心理,拒绝接受羊水染色体检查,因此,近20年来唐氏综合征的出生数仍然居高不下。

    多年来,受传统医学教育的影响,中国一直把>35岁的孕妇作为高危人群,直接进行羊水、脐血穿刺或绒毛膜取样进行唐氏综合征产前诊断,但是这种使用了几十年的方法为创伤性检查,不仅给孕妇造成痛苦,而且容易导致流产,更主要的是经过发达国家近5-6年大面积筛查结果表明,传统意义上>35岁的高危人群并不存在,80%的唐氏综合征发生在<35岁的孕妇当中,而且随着城市环境污染的加重,如受病毒感染、化学药物、放射性辐射、口服避孕药、老化现象等均会造成唐氏综合症的可能,中国目前唐氏综合征孕妇的年龄下降,患儿例数上升也证明了该疾病与其它单基因遗传病的不同之处,即是偶发的、任何人群都有可能。为此,普通孕妇开展大面积产前筛查已成为我国遗传学家共同努力的目标。另外,由于羊水染色体检查受到多种因素的限制,以往仅对35岁以上及有其它高危因素的孕妇按常规要求作羊水染色体检查,而这部分的孕妇仅占整个孕妇人群的5%左右,即使全部做产前羊水染色体检查,仅能防止20%的唐氏综合征胎儿的出生,另有80%的唐氏综合征胎儿发生于不属高危但占孕妇人群95%的普通妊娠妇女中。因此,如何做到产前诊断普通孕妇中的唐氏综合征胎儿,为了防止和降低唐氏综合征胎儿出生率的关键所在。

    目前西方国家普遍开展了唐氏综合征产前母血筛查。据英国的报道,实行唐氏产前筛查计划以来,唐氏综合征患儿的出生数下降了将近50%。如何做好唐氏综合征的产前筛查和诊断,有效防止和降低该类胎儿的出生,对于提高中华民族出生人口素质,促进国民经济的发展和社会稳定都是十分必要的。

    超声检查/唐纳氏综合症 编辑

    超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有:(1)各种血清筛查是以孕龄为基础,AFP、uE3、hCG和抑制素-A均随孕龄的增加而变化,故必须用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形,超声检查可直接发现这些异常。(3)唐氏综合征还有一些特殊的表现,如张力减退,粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕8~14周时发现,现分述如下。

    1、颈部半透明厚度(nuchaltranslucency,NT):在中孕及晚孕期,胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nuchalcystichygromas)或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常,其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。因而,有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以5MHz探头于腹部作探测,先找到胎头的矢状切面,测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度,此为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症

    Nicolaides等对孕10~14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定,其中51例胎儿NT厚度为3~8mm,其中18例(35%)为染色体异常,均为三体征,都发生在35岁以上;而776例胎儿NT厚度为0~2mm者,有10例(1%)为染色体异常,其中4例为三体,6例为47,XXY、47,XXX及嵌合型者。

    至中孕期时,胎儿NT可发展为两方面:(1)水囊状淋巴管瘤,往往为Turner综合征的体征,是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的,三体占了多数,其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。
    目前,在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称,而用NT(颈部透明度)来表示观察结果。在染色体正常组中,大部分增厚的NT在孕20周时会自然消失。

    孕10~14周时,>80%的三体胎儿的颈部半透明厚度增加。Zimmermann等对孕妇年龄25~44岁,孕10~13周的1151例进行超声筛查,在23例染色体异常胎儿中有9例NT>3mm。Jauniaux等发现,66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等对553例孕10~13周孕妇筛查,以NT≥3mm作为分界线,534例正常胎儿中有19例NT≥3mm,19例染色体异常胎儿中11例NT>3mm,检出率为57.8%,特异性为96.4%。以3mm为分界线,21、18、13三体的检出率高达80%,假阳性4%~5%。

    2、胎儿头臀长度(CRL):唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型,取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方,则生长良好,胎头大小比例正常。而来源于母方,就会出现严重不对称的生长迟缓。Jauniaux等报道,孕早期62.5%(10/16)的唐氏综合征胎儿的CRL低于第5百分位数。提示,CRL可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。

    3、脐动脉搏动指数(umbilicalarterypulsatilityindex,UAPI):Martinez等还发现,在534例染色体正常的胎儿孕10~13周时有26例UAPI超过第95百分位数;19例染色体异常胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数;检出率为57.8%,特异性为95.1%。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示,UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时UAPI升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常,主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。

    4、胎心率:Jauniaux等还发现,在13例21三体染色体异常胎儿中有4例早期(孕10~14周)胎心率低于第5百分位数(30.8%)。而Jauniaux等在1996年的报道中发现21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。

    育标选择/唐纳氏综合症 编辑

    70年代后期,英国学者在应用AFP产前筛查NTD的过程中发现怀有唐氏综合征胎儿孕妇的血清中AFP浓

    患儿患儿
    度下降,到80年代后期Wald等报道唐氏综合征孕妇血清中uE3浓度降低、hCG浓度增高。AFP、uE3和hCG能够分别预测胎儿唐氏综合征的危险概率,结合这三项指标可以提高预测胎儿唐氏综合征的准确性,1999年Haddow等报道了结合母亲年龄,应用AFP、uE3和hCG三项指标产前筛查唐氏综合征的有效性,采用三项指标进行产前筛查唐氏综合征在英美等国得到了广泛应用。此后,人们发现应用游离的βhCG(freeβhCG)取代完整的hCG(intacthCG)筛查的结果更好,一些实验室取消了E3的测定,而应用二项检测指标即AFP和βhCG进行产前唐氏综合征筛查。目前,美国的一些实验室倾向于应用三项筛查指标,,而英国则应用二项筛查指标为主,两者的筛查准确率均在60-70%之间,差异不大。因此,从筛查的经济角度看,采用二项筛查指标即AFP和βhCG进行筛查即可,增加一项指标筛查费用显然要增加,然而筛查的准确性并无明显提高。

    尽管80年代后期,唐代综合征的产前筛查在欧美国家得到了广泛应用,但至今尚无统一的筛查策略。以英国为例,1994年大约有50%的妊娠妇女进行了唐氏综合征的产前筛查,一些地区对所有的孕妇进行筛查;一些地区仅限于某一年龄阶段的孕妇作筛查;另一些地区则对要求作筛查的孕妇进行筛查。就70年代后期,英国学者在应用AFP产前筛查NTD的过程中发现怀有唐氏综合征胎儿孕妇的血清中AFP浓度下降,到80年代后期Wald等报道唐氏综合征孕妇血清中uE3浓度降低、hCG浓度增高。AFP、uE3和hCG能够分别预测胎儿唐氏综合征的危险概率,结合这三项指标可以提高预测胎儿唐氏综合征的准确性,1999年Haddow等报道了结合母亲年龄,应用AFP、uE3和hCG三项指标产前筛查唐氏综合征的有效性,采用三项指标进行产前筛查唐氏综合征在英美等国得到了广泛应用。此后,人们发现应用游离的βhCG(freeβhCG)取代完整的hCG(intacthCG)筛查的结果更好,一些实验室取消了E3的测定,而应用二项检测指标即AFP和βhCG进行产前唐氏综合征筛查。目前,美国的一些实验室倾向于应用三项筛查指标,,而英国则应用二项筛查指标为主,两者的筛查准确率均在60-70%之间,差异不大。因此,从筛查的经济角度看,我们认为采用二项筛查指标即AFP和βhCG进行筛查即可,增加一项指标筛查费用显然要增加,然而筛查的准确性并无明显提高。

    就中国尤其西北地区实际情况而言,出生人口仍较西方国家为高,唐氏综合征的发生率亦居高不下,同时由于西北地区经济较落后,地区面积大,生活环境恶化,优生优育知识贫乏,使人们对羊膜腔穿刺和绒毛染色体检查存在一定的恐惧心理而使用孕妇年龄分为高危和正常人群。美国380万孕妇统计资料示以35岁作区别点DS检出率只有31%,有69%DS儿是在孕妇年龄小于35岁的人群中。因此,单用年龄这一个指标不是一个好的筛查指标。我们认为应对所有年龄阶段的妊娠妇女进行产前筛查,经筛查确定高危人群后,对这部分高危孕妇应劝其作羊水染色体检查进一步确诊是否怀有唐氏综合征胎儿,确诊者及时终止妊娠,以期降低上海地区唐氏综合征的出生率。

    1984年发现DS组母血清AFP(MSAFP)低,AFP低是一个独立的因素。并不受母年龄的影响,单独用MSAFP0.5MOM为标准,检出率(DR)=20%,假阳性率=5%,提示年龄虽不是高危而AFP低了,DS儿的风险率升高了;年龄虽是高危而AFP高时,DS儿的风险率降低了。95-100%的无脑畸形和70-90%的脊柱裂都能检出,是有效的NTD产前筛查法。母血AFP测定数值在妊娠15-22周时,更可信任,此指标原是用以检出胎儿神经管畸形的,妊期太早,用以筛查NTD无效,在妊娠9-11周时,用以作DS筛查可能有意义。

    HCG是胎盘滋养层细胞分泌的,其β亚基是具有特殊性的氨基酸顺序,有不同于其他激素的免疫学特性,检测可以避免交叉反应,更能反应胎盘功能及胎儿状况,FREEHCGβ在妊早期浓度升高很快,妊8周达最高峰,后逐渐下降,至18周维持在一定水平,唐氏综合症胎儿母血FREEHCGβ呈现上升趋势。

    怀孕时,母血清FREEHCGβ水平是总HCG水平的1%,HCG新陈代谢的清除和失活首先在细胞内进行,HCGβ亚基的44-45位置肽连接处被断开,形成锯齿状FREEHCGβ基因,被认为是妊娠期间控制HCG生物活性的最重要物质。

    唐纳氏综合症唐纳氏综合症

    怀有DS儿的孕妇其血清FREEHCG水平呈强直性升高,平均MOM值为2.3-2.4MOM。十几年来,国际上已相继找到了多个Downs血液标记物,其中包括甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠特异性糖蛋白1(SP1)、游离雌三醇(μE3)、尿抗中性粒细胞碱性磷酸酶(UR-NAP)、妊娠相关性蛋白A(PAPP-A)、抑制素A(lnhibin-A)、癌胚抗原125(CA-125)等。各国学者经过广泛的研究,从检测效果与节约医疗经费方面综合考虑、普遍推崇二联或三联法。二联法最常用的标记物为AFP+hCG、三联法最常用的标记物为AFP+hCG+μE3或AFP+hCG+PAPP-A。但μE3的Downs诊断价值已被否定,而PAPP-A要适合于孕早期(8-10周),与前两项的检测期不同步。由于我国孕妇孕期保健时间一般开始于怀孕三个月左右,从经济、有效等方面综合考虑,中国优生科学协会副会长高锦升指出,最适合我国国情的筛查策略是,对所有孕中期血清进行AFP+hCG二联检测法,对阳性孕妇进行染色体确诊。

    为配合实施国家计生委推出的“出生缺陷干预工程”,响应“中国宝宝健康宣言”,引进美国QikTechDiagnosticsLaboratorics产品,开展大面积的唐氏综合症筛查工作。

    随着克隆技术在诊断上扮演着越来越重要的角色,常用的方法有免疫酶联法、免疫荧光法、金标法等。在国外进行临床验证和筛查初期,由于受传统医学观念的影响,早期也把孕妇年龄等因素作为一个高危人群考虑而加以重点对待,用免疫荧光法或免疫酶联法判读AFP和hCG浓度,把数据列入电脑,然后同时输入孕妇的年龄等数据,最后判读结果、得出一个唐氏综合征风险预测概率,但经过3-4年的应用发现采用这种方法而得出的结果,其敏感性(检出率)仅为65%,而假阳性达15%,还不如金标法的敏感性(检出率)75%,假阳性为50%。为此,美国遗传家通过大量对比研究证实:
    (1)唐氏综合征为偶发性疾病,传统观念上的高危人群并不存在,重点输入这些数据只会影响结果判读。

    (2)免疫荧光法或免疫酶联法具有定量的优点,但操作步骤复杂,质量控制相对困难,大面积筛查情况下出现的误差概率增加,而金标法由于无上述因素的影响,同时质控容易,使其检出率和敏感性高于常规免疫荧光法和免疫酶联法,从1997年开始美国等发达国家在筛查唐氏综合征时,均推广使用金标法。

    20世纪90年代未,著名的QikTechDiagnosticsLaboratorics研制出一步快速半定量的金标DS筛查专用试剂,并进行生产。产品在经过大量临床使用后,已在世界一些国家(包括中国)申请了专利,其筛查敏感性已达到了80%,假阳性仅为4%,是迄今为止,筛查DS综合症产品里最可靠的试剂。[2]

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    参考资料
    [1]^引用日期:2014-12-11
    [2]^引用日期:2010-04-18

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