基因突变

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基因突变是指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看,基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。一定的条件下基因可以从原来的存在形式突然改变成另一种新的存在形式,就是在一个位点上,突然出现了一个新基因,代替了原有基因,这个基因叫做突变基因。于是后代的表现中也就突然地出现祖先从未有的新性状。

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中文名: 基因突变
种类 : 碱基置换突变、移码突变、缺失突变 特性 : 普遍性、随机性、稀有性、可逆性...
影响 : 同义突变、错义突变

目录

基因突变 - 概述

基因突变
基因突变
由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变,而引起的基因结构的改变,就叫做基因突变(genemutation)。基因突变是生物进化材料的根本来源。

一个基因内部可以遗传的结构的改变,也称为点突变,通常可引起一定的表型变化。广义的突变包括染色体畸变。狭义的突变专指点突变。实际上畸变和点突变的界限并不明确,特别是微细的畸变更是如此。野生型基因通过突变成为突变型基因。突变型一词既指突变基因,也指具有这一突变基因的个体。

基因突变的发生和脱氧核糖核酸的复制、DNA损伤修复、癌变和衰老都有关系,基因突变也是生物进化的重要因素之一,所以研究基因突变除了本身的理论意义以外还有广泛的生物学意义。基因突变为遗传学研究提供突变型,为育种工作提供素材,所以它还有科学研究和生产上的实际意义。
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基因突变 - 发展起源

基因突变首先由T.H.摩尔根于1910年在果蝇中发现。H.J.马勒于1927年、L.J.斯塔德勒于1928年分别用X射线等在果蝇、玉米中最先诱发了突变。1947年C.奥尔巴克首次使用了化学诱变剂,用氮芥诱发了果蝇的突变。1943年S.E.卢里亚和M.德尔布吕克最早在大肠杆菌中证明对噬菌体抗性的出现是基因突变的结果。接着在细菌对于链霉素磺胺药的抗性方面获得同样的结论。于是基因突变这一生物界的普遍现象逐渐被充分认识,基因突变的研究也进入了新的时期。1949年光复活作用发现后,DNA损伤修复的研究也迅速推进。这些研究结果说明基因突变并不是一个单纯的化学变化,而是一个和一系列酶的作用有关的复杂过程。
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1958年S.本泽发现噬菌体T4的rⅡ基因中有特别容易发生突变的位点──热点,指出一个基因的某一对核苷酸的改变和它所处的位置有关。

1959年E.佛里兹提出基因突变的碱基置换理论,1961年F.H.C.克里克等提出移码突变理论。随着分子遗传学的发展和DNA核苷酸序列分析等技术的出现,现在已能确定基因突变所带来的DNA分子结构改变的类型,包括某些热点的分子结构,并已经能够进行定向诱变

基因突变 - 特性 

不论是真核生物还是原核生物的突变,也不论是什么类型的突变,都具有随机性稀有性可逆性等共同的特性。

随机性

T.H.摩尔根在饲养的许多红色复眼的果蝇中偶然发现了一只白色复眼的果蝇。这一事实说明基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体上、在发生突变的基因上,都是随机的。以后在高等植物中所发现的无数突变都说明基因突变的随机性。在细菌中则情况更复杂。

稀有性

在第一个突变基因发现时,不是发现若干白色复眼果绳而是只发现一只,说明突变是极为稀有的,也就是说野生型基因以极低的突变率发生突变。在有性生殖的生物中,突变率用每一配子发生突变的概率,也就是用一定数目配子中的突变型配子数表示。在无性生殖的细菌中,突变率用每一细胞世代中每一细菌发生突变的概率,也就是用一定数目的细菌在分裂一次过程中发生突变的次数表示。

可逆性

野生型基因经过突变成为突变型基因的过程称为正向突变。正向突变的稀有性说明野生型基因是一个比较稳定的结构。突变基因又可以通过突变而成为野生型基因,这一过程称为回复突变。从表中同样可以看到回复突变是难得发生的,说明突变基因也是一个比较稳定的结构。不过,正向突变率总是高于回复突变率,这是因为一个野生型基因内部的许多位置上的结构改变都可以导致基因突变,但是一个突变基因内部只有一个位置上的结构改变才能使它恢复原状。

少利多害性

一般基因突变会产生不利的影响,被淘汰或是死亡,但有极少数会使物种增强适应性。

不定向性

例如控制黑毛A基因可能突变为控制白毛的a+或控制绿毛的a-,除了由于DNA片段的缺失所造成的基因突变以外,一切突变基因都能通过回复突变而成为野生型基因,这就是基因突变的可逆性。

基因突变 - 种类

基因突变基因突变
按照表型效应,突变型可以区分为形态突变型生化突变型以及致死突变型等。这样的区分并不涉及突变的本质,而且也不严格,因为形态的突变和致死的突变必然有它们的生物化学基础,所以严格地讲一切突变型都是生物化学突变型。按照基因结构改变的类型,突变可分为碱基置换、移码、缺失和插入4种。

碱基置换突变

一对碱基的改变而造成的突变称为碱基置换突变,其中一个嘌呤为另一个嘌呤所取代,一个嘧啶为另一个嘧啶所取代的置换称为转换;而一个嘌呤为一个嘧啶所替代,一个嘧啶为一个嘌呤所替代则称为颠换。

移码突变

一对或少数几对邻接的核苷酸的增加或减少,造成这一位置以后的一系列编码发生移位错误的突变,称为移码突变。

缺失突变

基因也可以因为较长片段的DNA的缺失而发生突变。缺失的范围如果包括两个基因,那么就好象两个基因同时发生突变,因此又称为多位点突变。由缺失造成的突变不会发生回复突变。所以严格地讲,缺失应属于染色体畸变
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插入突变

一个基因的DNA中如果插入一段外来的DNA,那么它的结构便被破坏而导致突变。大肠杆菌的噬菌体Mu-1和一些插入顺序(IS)以及转座子都是能够转移位置的遗传因子,当它们转移到某一基因中时,便使这一基因发生突变。许多转座子上带有抗药性基因,当它们转移到某一基因中时,一方面引起突变,另一方面使这一位置上出现一个抗药性基因。插入的DNA分子可以通过切离而失去,准确的切离可以使突变基因回复成为野生型基因。这一事件的出现频率并不由于诱变剂的处理而提高。  
 

动态突变

动态突变" 英文对照 dynamic mutation; 
动态突变是指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变.在动态突变中的重复单位片段的大小从3个碱基到33个碱基长不等。

在研究与人类神经系统遗传性疾病相关的基因时,在患者基因的编码序列中,或是编码序列两侧的序列中发现某个密码子的拷贝数目远远多于正常个体的拷贝数。换句话说,患者基因中某种三核苷酸的重复拷贝数急剧增加,这种突变导致了疾病的发生。这种三核苷酸重复拷贝数增加,不仅可发生在上代的生殖细胞中而遗传给下一代,而且在当代的体细胞中也可发生,并同样具有表型效应。除此之外,一个个体的不同类型细胞或同一类型的不同细胞中,三核苷酸重复拷贝数也可以是不同的。重复拷贝数改变后的基因的可突变性(mutability),将不同于拷贝数改变前的基因。这不同于以往发现的基因突变。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的突变率,突变率是很低的,而且变动是很小的。比如,编码血纤维原肽(400个氨基酸组成)的基因的突变率,估计是每20万年改变一个氨基酸,这些突变可说是“静止的”。由于三核苷酸扩增突变不同于此,所以称之为动态突变(dynamic mutation)。动态突变也可称为基因组不稳定性(genomic instability)。

动态突变最初是在与人类神经系统疾病相关的基因中发现的。在动态突变与疾病相关的研究中,发现扩增的重复序列是不稳定地传递给下一代,往往倾向于增加几个重复拷贝;重复拷贝数越多,病情越严重,发病年龄越小,这种现象称为遗传早现(anticipation)。不仅是与神经系统遗传性疾病相关基因中有三核苷酸拷贝数扩增,在一些与发育有关的基因中同样也有此现象。例如,与常染色体显性遗传的多趾相关的HOXDl3蛋白的N端,丙氨酸的重复数从正常的15个增加到22个以上。研究过的三个家系中分别为22、23和25个,但编码的密码子可以是GCG、GCA、GCT和GCC。三核苷酸扩增突变与基因的显隐性也有关系,但其机制仍不清楚。如上面提到的人类的眼咽肌营养不良症(OPMD)基因是位于14 q11,当编码N端多聚丙氨酸的密码子GCG从正常的6份拷贝增加到8~13份拷贝时,呈常染色体显性遗传;可是,当(GCG)7/(GCG)7纯合子时,则表现为常染色体隐性遗传;而(GCG)7/(GCG)9杂合子则症状特别严重。(GCG)7在人群中约占2%。

基因突变 - 应用

诱变育种

基因突变
基因突变
通过诱发使生物产生大量而多样的基因突变,从而可以根据需要选育出优良品种,这是基因突变的有用的方面。诱变育种的方法有化学诱变和辐射诱变两种。在微生物的诱变育种工作中,由于容易在短时间中处理大量的个体,所以一般只是要求诱变剂作用强,也就是说要求它能产生大量的突变。对于难以在短时间内处理大量个体的高等植物来讲,则要求诱变剂的作用较强,效率较高并较为专一。所谓效率较高便是产生更多的基因突变和较少的染色体畸变。所谓专一便是产生特定类型的突变型。

害虫防治

用诱变剂处理雄性害虫使之发生致死的或条件致死的突变,然后释放这些雄性害虫,便能使它们和野生的雄性昆虫相竞争而产生致死的或不育的子代。

基因突变 - 机制

碱基置换突变的诱发

基因突变
基因突变
可以通过两个途径即碱基结构类似物的参入和诱变剂或射线引起的化学变化来进行:①类似物的参入, ②药物或射线引起的化学变化。

移码突变的诱发

诱发移码突变的诱变剂种类较少,主要是吖啶类染料。这些染料分子能够嵌入DNA分子中,从而使DNA复制发生差错而造成移码突变。

定向诱变

利用重组DNA技术使DNA分子在指定位置上发生特定的变化,从而收到定向的诱变效果。

自发突变机制

所谓自发突变是指未经诱变剂处理而出现的突变。从诱变机制的研究结果来看,自发突变的原因不外乎以下几种。①背景辐射和环境诱变。②生物自身所产生的诱变物质的作用。③碱基的异构互变效应。

基因突变 - 影响因素 

内在因素 

基因突变
基因突变
诱变剂接触 DNA以前必须首先进入细胞,才能诱发突变。高等植物对于紫外线的诱变作用较不敏感的原因就是因为紫外线不易穿透它的细胞壁。化学药品的渗透和细胞膜的结构有很大的关系。鼠伤寒沙门氏菌有一个改变细胞膜成分的突变型深度粗糙 (rfa),它使细胞膜对于许多药物的渗透性增大,从而提高了细胞对许多化学诱变剂的敏感性。 

外界因素

1.温度,基因突变包括一系列生物化学变化,所以温度对于基因突变有一定的影响。在大肠杆菌中,组氨酸缺陷型(his- )在15℃到37℃范围内温度每升高 10℃自发回复突变率提高1~1.5倍,在0℃时不发生自发突变。果蝇的致死突变的温度系数也在这范围内。在微生物和果蝇中,较短时间的温度改变,特别是不适宜于生存的较高温度的处理,都可以诱发突变;在果蝇中还有-6℃低温处理诱发突变的报道。

2.培养基成分,SOS是一种经诱导后才出现的易误修复机制。和诱导酶的合成一样,蛋白质合成是使细菌细胞中出现SOS机制的必要因素,所以培养基中一切影响蛋白质合成的因素都会影响基因突变。

3.抗变剂和助变剂。

基因突变 - 相关研究

治疗癌症

2009年,加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授Elizabeth Blackburn的研究团队,在癌细胞端粒酶的遗传密码中插入了一个由RNA构成的小突变,突变的RNA阻断了端粒酶将RNA反转录为DNA,以重建细胞复制过程中丢失的染色体部分的正常活性。从而达到利用基因突变使癌细胞“自杀”[1]

有利进化

2012年,科学家研究发现,人类自从几百万年前人类与黑猩猩分化以来,一种被称为apoE的人类基因已经突变了两次,让人类从其他灵长类动物中独立出来。总体上说,它是最强大的人类“肉食基因”候选者(尽管并不是唯一的候选者)。第一次突变──早在约500,000年前人类学会控制火之前──似乎提高了血液中攻击微生物(例如吃下的生肉中残留的致命细菌)的杀伤性血细胞的效力。这种突变也防止了微生物感染没有好转时引起的附带组织感染,即慢性炎症。这种突变更加有利于人类的生存和进化。[2]

男性避孕

2012年10月,英国剑桥大学和澳大利亚莫纳什大学的研究人员称,他们从基因角度找到一种阻止精子游泳的方法,有望在掌握一种新的男性避孕药方面获得关键性突破。由于基因突变导致精子数量减少,并且妨碍其游动能力,由此,科学家希望可以开发出一种避孕药,以降低其产生蛋白质的水平。但是,由于这种蛋白质在身体其他部位被发现少量存在,包括大脑、肾脏和肝脏之中,未来的这类药物还将对相关安全性展开评估。[3]

治疗帕金森综合症

猪与人有112个相同的基因突变猪与人有112个相同的基因突变
2013年8月19日,来自英国爱丁堡大学罗斯林研究所的研究人员完成了猪的基因组测序,他们发现猪和人竟然共有112个相同的基因突变。这些基因突变与帕金森综合症、老年痴呆症等疾病有关,这一研究成果若用于医学研究,很可能能帮助治疗上述疾病。

在研究人员对猪的基因进行分析后发现,猪对环境的适应能力很强,很容易被食物所诱惑也很容易驯化,猪和野猪在很多方面都与人存在共同点。研究人员马丁·格罗恩称:“通过对猪的基因进行研究,可以帮助我们了解并治疗人类由基因突变引发的疾病,这些疾病包括肥胖、糖尿病、阅读障碍、帕金森综合症和老年痴呆。”[4]

基因突变 - 影响

同义突变
无论是碱基置换突变还是移码突变,都能使多肽链中氨基酸组成或顺序发生改变,进而影响蛋白质或酶的生物功能,使机体的表型出现异常。碱基突变对多肽链中氨基酸序列的影响一般有下列几种类型。⑴同义突变(same sense mutation):碱基置换后,虽然每个密码子变成了另一个密码子,但由于密码子的简并性,因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变,故实际上不会发生突变效应。例如,DNA分子模板链中GCG的第三位G被A取代,变为GCA,则mRNA中相应的密码子CGC就变为CGU,由于CGC和CGU都是编码精氨酸的密码子,故突变前后的基因产物(蛋白质)完全相同。同义突变约占碱基置换突变总数的25﹪。
错义突变
错义突变(missense mutation):碱基对的置换使mRNA的某一个密码子变成编码另一种氨基酸的密码子的突变称为错义突变。错义突变可导致机体内某种蛋白质或酶在结构及功能发生异常,从而引起疾病。如人类正常血红蛋白β链的第六位是谷氨酸,其密码子为GAA或GAG,如果第二个碱基A被U替代,就变成GUA或GUG,谷氨酸则被缬氨酸所替代,形成异常血红蛋白HbS,导致个体产生镰形细胞贫血,产生了突变效应。
无义突变
无义突变(nonsense mutation):某个编码氨基酸的密码突变为终止密码,多肽链合成提前终止,产生没有生物活性的多肽片段,称为无义突变。例如,DNA分子中的ATG中的G被T取代时,相应mRNA链上的密码子便从UAC变为UAA,因而使翻译就此停止,造成肽链缩短。这种突变在多数情况下会影响蛋白质或酶的功能。
终止密码
终止密码突变(terminator codon mutation):基因中一个终止密码突变为编码某个氨基酸的密码子的突变称为终止密码突变。由于肽链合成直到下一个终止密码出现才停止,因而合成了过长的多肽链,故也称为延长突变。例如,人血红蛋白α链突变型Hb Constant Spring比正常人α珠蛋白链多了31个氨基酸。

基因突变 - 影响因素

外因
物理因素:x射线、激光、紫外线、伽马射线等。
化学因素:亚硝酸、黄曲霉素、碱基类似物等。
生物因素:某些病毒和细菌等。
内因
DNA复制过程中,基因内部的脱氧核苷酸的数量、顺序、种类发生了局部改变从而改变了遗传信息

基因突变 - 应用

对于人类来讲,基因突变可以是有用的也可以是有害的。
诱变育种
通过诱发使生物产生大量而多样的基因突变,从而可以根据需要选育出优良品种,这是基因突变的有用的方面。在化学诱变剂发现以前,植物育种工作主要采用辐射作为诱变剂;化学诱变剂发现以后,诱变手段便大大地增加了。在微生物的诱变育种工作中,由于容易在短时间中处理大量的个体,所以一般只是要求诱变剂作用强,也就是说要求它能产生大量的突变。对于难以在短时间内处理大量个体的高等植物来讲,则要求诱变剂的作用较强,效率较高并较为专一。所谓效率较高便是产生更多的基因突变和较少的染色体畸变。所谓专一便是产生特定类型的突变型。以色列培育“彩色青椒”关键技术就是把青椒种子送上太空,使其在完全失重状态下发生基因突变来育种。
害虫防治
用诱变剂处理雄性害虫使之发生致死的或条件致死的突变,然后释放这些雄性害虫,便能使它们和野生的雄性昆虫相竞争而产生致死的或不育的子代。
诱变物质的检测
多数突变对于生物本身来讲是有害的,人类的癌症的发生也和基因突变有密切的关系,因此环境中的诱变物质的检测已成为公共卫生的一项重要任务。
检测方法
从基因突变的性质来看,检测方法分为显性突变法、隐性突变法和回复突变法三类。①显性致死突变法,用待测物质处理雄性小鼠,使处理的雄鼠和未处理的雌鼠交配,观察母鼠子宫中的死胎数,死胎数愈多则说明诱发的显性致死突变愈多。这一方法适用于慢性处理,其优点是可靠性较大,而且测试对象是哺乳动物。缺点是不能区别出药物对遗传物质的诱变作用和对于胚胎发育的其他毒理效应。②隐性突变法,一般采用某些隐性突变基因呈杂合状态的动植物作为测试对象,如果经某种药物处理后出现这一隐性性状,便说明这一药物诱发了这一隐性突变。小鼠中有多个隐性突变基因呈杂合状态的品系,可以用它来同时测定几个座位上诱发的基因突变。这一方法的优点是所测得的是哺乳动物中的基因突变,缺点是灵敏度较低,而且必须具备特殊的动植物品系,实验周期也较长。CIB法是用果蝇作为测试对象的一种检测方法。主要用来检测X染色体上发生的隐性致死突变。果蝇的生活周期较短,所以这一方法的实验周期也较短。③回复突变法,一种根据回复突变诱发频率检测诱变物质的方法,由B.艾姆斯在1973年所首创,又称艾姆斯测验。测试对象是鼠伤寒沙门氏菌的几个组氨酸缺陷型菌株,包括碱基置换突变型和移码突变型。在检测系统中还包括大鼠的肝脏微粒体活化系统(S9),其中的酶能使一些前诱变剂转变为诱变剂。虽然在这里测试对象是细菌,而不是哺乳动物,但是由于这一检测系统简便易行,灵敏度较高,所以常用来作为诱变物质检测初步筛选的短期测试系统,用这种方法已经对几百种物质进行了测试,发现大约90%的致癌物质具有诱变作用。④中间宿主扩散盒法,为了能使回复突变法更接近于哺乳动物活体中的情况,有人把测试的细胞放在一种特制的小盒中,小盒的膜只允许溶液通过。把这种小盒埋藏在动物腹腔内,用待测物质处理动物,经过一定的时间后把小盒取出,测定小盒中被诱发回复突变的细胞数。
除了用来检测基因突变的许多方法以外,还有许多用来检测染色体畸变和姐妹染色单体互换的测试系统。当然对于药物的致癌活性的最可靠的测定是哺乳动物体内致癌情况的检测。但是利用微生物中诱发回复突变这一指标作为致癌物质的初步筛选,仍具有重要的实际意义(见毒理遗传学)。

基因突变 - 诱发机制

碱基置换突变
可以通过两个途径即碱基结构类似物的参入和诱变剂或射线引起的化学变化来进行。
① 类似物的参入 5-溴尿嘧啶(BU)是胸腺嘧啶的结构类似物。它只是在第5位碳原子上以溴原子代替了胸腺嘧啶的甲基(─GH3),并且因此更易以烯醇式出现。基因突变
大肠杆菌在含有BU的培养基中培养后,细菌的 DNA中的一部分胸腺嘧啶被BU所取代,并且最后在培养物中可以发现有少数突变型细菌出现,取代BU的量愈大则突变型愈多。突变型细菌在不含有BU的培养基中长久培养时,不改变它的突变型性状,可是把突变型细菌在含有BU的培养基中培养后,又可以发现少数由于发生回复突变而出现的野生型细菌。BU的诱变作用可以表示。首先在DNA复制过程中酮式的BU代替了胸腺嘧啶T而使A:T碱基对变为A:BU,在下一次DNA复制中烯醇式的BU*和鸟嘌呤G配对而出现G∶BU碱基对,最后在又一次复制中鸟嘌呤G和胞嘧啶C配对而终于出现G:C碱基对,完成了碱基的置换。这里BU所起的作用是促成这一置换,起促成作用的原因是由于嘧啶的 5位上溴原子代替了甲基后便较多地出现烯醇式的嘧啶。
同一理论还可以用来说明 BU是怎样诱发 的置换突变或者突变型的回复突变
2-氨基嘌呤等其他碱基结构类似物同样具有诱变作用。
②药物或射线引起的化学变化 亚硝酸能够作用于腺嘌呤(A)的氨基而使它变为次黄嘌呤(HX);可以作用于胞嘧啶(c)而使它变为尿嘧啶(U)。这两种氨基到酮基的变化带来碱基配对关系的改变,从而通过 DNA复制而造成A∶T→G∶C或者 G∶C→A∶T置换。
羟胺只和胞嘧啶发生专一性的反应,所以它几乎只诱发置换而不诱发置换。此外,pH值低或高温都可以促使DNA分子失去碱基特别是嘌呤,导致碱基置换。
紫外线的照射使 DNA分子上邻接的碱基形成二聚体,主要是胸腺嘧啶二聚体T-T。二聚体的形成使DNA双链呈现不正常的构型(见DNA损伤修复),从而带来致死效应或者导致基因突变,其中包括多种类型的碱基置换。
移码突变
诱发移码突变的诱变剂种类较少,主要是吖啶类染料。这些染料分子能够嵌入DNA分子中,从而使DNA复制发生差错而造成移码突变。
定向诱变

利用重组DNA技术使DNA分子在指定位置上发生特定的变化,从而收到定向的诱变效果。例如将DNA分子用某一种限制性核酸内切酶处理,再用分解DNA单链的核酸酶S1处理,以去除两个粘性末端的单链部分,然后用噬菌体T4连接酶将两个平头末端连接起来,这样就可得到缺失了相应于这一限制性内切酶的识别位点的几个核苷酸的突变型。相反地,如果在四种脱氧核苷三磷酸(dNTP)存在的情况下加入 DNA多聚酶Ⅰ,那么进行互补合成的结果就得到多了相应几个核苷酸的两个平头末端。在T4接连酶的处理下,便可以在同一位置上得到几个核苷酸发生重复的突变型。
在指定的位置上也可以定向地诱发置换突变。诱变剂亚硫酸氢钠能够使胞嘧啶脱氨基而成为尿嘧啶,但是这种作用只限于 DNA单链上的胞嘧啶而对于双链上的胞嘧啶则无效。用识别位点中包含一个胞嘧啶的限制性内切酶处理DNA分子,使粘性末端中的胞嘧啶得以暴露(例如HindⅢ的识别位点是,经限制酶HindⅢ处理后得到粘性末端,中间的这一胞嘧啶便暴露了)。经亚硫酸氢钠处理后胞嘧啶(c)变为尿嘧啶(U)。通过DNA复制原来的碱基对C∶G便转变成为 T∶A。这样一个指定位置的碱基置换突变便被诱发。
还可以把人工合成的低聚核苷酸片段引入基因组中,以一定的方式改变某一基因等。
自发突变
所谓自发突变是指未经诱变剂处理而出现的突变。从诱变机制的研究结果来看,自发突变的原因不外乎以下几种。①背景辐射和环境诱变。短波辐射在宇宙中随时都有,实验说明辐射的诱变作用不存在阈效应,即任何微弱剂量的辐射都具有某种程度的诱变作用,因此自发突变中可能有一小部分是短波辐射所诱发的突变,有人估计果蝇的这部分突变约占自发突变的 0.1%。此外,接触环境中的诱变物质也是自发突变的一个原因。②生物自身所产生的诱变物质的作用。过氧化氢是一种诱变剂。在用过氧化氢作诱变处理时加入过氧化氢酶可以降低诱变作用,如果同时再加入氰化钾(KCN)则诱变作用又重新提高。这是因为KCN是过氧化氢酶的抑制剂。另外又发现在未经诱变处理的细胞群体中加入KCN时,可以提高自发突变率,说明细胞自身所产生的过氧化氢是一部分自发突变的原因。在一些高等植物和微生物中曾经发现一些具有诱变作用的物质,在长久储藏的洋葱和烟草等种子中也曾经得到具有诱变作用的抽提物。③碱基的异构互变效应。天然碱基结构类似物5-溴尿嘧啶所以能诱发碱基置换突变,是因为5位(图2)上的溴原子促使BU较多地以烯醇式结构出现。在正常的情况下酮式和烯醇式之间的异构互变也以极低的频率发生着,它必然同样地造成一部分并不起源于环境因素的自发突变。此外,推测氨基和亚氨基之间的异构互变同样是自发突变的一个原因。严格地讲,这才是真正的自发突变。核苷酸还可以有其他形式的异构互变,它们同样可能是自发突变的原因。

基因突变 - 影响因素

内在因素
突变是一系列变化的结果。影响这一系列变化的任何一个环节的因素都会对于突变型的出现有一定的影响。
诱变剂接触 DNA以前必须首先进入细胞,才能诱发突变。高等植物对于紫外线的诱变作用较不敏感的原因就是因为紫外线不易穿透它的细胞壁。化学药品的渗透和细胞膜的结构有很大的关系。鼠伤寒沙门氏菌有一个改变细胞膜成分的突变型深度粗糙 (rfa),它使细胞膜对于许多药物的渗透性增大,从而提高了细胞对许多化学诱变剂的敏感性。
细胞中的酶可以破坏进入细胞的诱变剂,从而减弱诱变效果。例如,过氧化氢酶可以减弱过氧化氢的诱变效果。一些没有诱变作用的物质也可以因为细胞中的酶的活化作用而使该物质转变成为诱变剂,这些物质称为前诱变剂。例如陆蒽酮本身没有诱变作用,但可以通过肝脏中的羟化酶的作用而转变为诱变剂海蒽酮(图7)。
基因突变
诱变剂接触DNA以后,能使DNA发生局部的损伤,这些损伤如果未经修复,便可阻碍 DNA的复制而造成细胞死亡。修复 DNA损伤的机制有两类:一类称为无误修复,它使 DNA恢复原状但不带来突变;另一类称为易误修复或称错误倾向修复,它使DNA复制继续进行,但也常同时带来基因突变。
细胞中有关 DNA损伤修复的酶活性的改变,可以改变细胞对于诱变剂的杀伤作用或诱变作用的反应。由于基因突变而使不论哪一种有关 DNA损伤修复的酶失活时,都必然导致细胞对于紫外线或其他诱变剂的杀伤作用变得更为敏感。可是就诱变结果来讲,则要看这酶是涉及无误修复,还是易误修复。如果属于前者,那么有关的基因发生突变时将使突变更易发生,如果属于后者,那么有关的基因发生突变时将使突变更不易发生,因此这些突变型分别称为增变基因和抗变基因。在大肠杆菌噬菌体T4中,基因43编码 DNA多聚酶。基因43的突变型有两种。一种是增变基因,它的 DNA多聚酶的核酸外切酶活性和多聚酶活性之比小于野生型的 DNA多聚酶;另一种是抗变基因,它的 DNA多聚酶的这两种活性比大于野生型的 DNA多聚酶。在其他生物如大肠杆菌、酵母菌和一些真核生物中也曾发现增变基因。

基因突变 - 基因突变的实例

1、镰刀型细胞贫血症
(1)症状 红细胞由正常的圆饼状变成镰刀型,导致红细胞不能顺利通过毛细血管聚集在一起,红细胞破裂(溶血),造成贫血。
(2)病因 基因中的碱基替换。 直接原因:血红蛋白分子结构的改变 根本原因:控制血红蛋白分子合成的基因结构的改变。
2、基因突变
概念:DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失,而引起的基因结构的改变。
外界因素
① 温度,基因突变包括一系列生物化学变化,所以温度对于基因突变有一定的影响。在大肠杆菌中,组氨酸缺陷型(his-)在15℃到37℃范围内温度每升高 10℃自发回复突变率提高1~1.5倍,在0℃时不发生自发突变。果蝇的致死突变的温度系数也在这范围内。在微生物和果蝇中,较短时间的温度改变,特别是不适宜于生存的较高温度的处理,都可以诱发突变;在果蝇中还有-6℃低温处理诱发突变的报道。②培养基成分,SOS是一种经诱导后才出现的易误修复机制。和诱导酶的合成一样,蛋白质合成是使细菌细胞中出现SOS机制的必要因素,所以培养基中一切影响蛋白质合成的因素都会影响基因突变。③抗变剂和助变剂,能够促进另一诱变剂的作用的物质称为助变剂。例如,色氨酸烧焦后产生两种诱变剂和助变剂。
已经知道亚硝基胍(NTC)是一种高效诱变剂。在一定条件下,NTG的诱变效果能被氯化钴和活体红细胞中的含硫化合物减低,说明氯化钴和红细胞中存在着的某种物质具有抗变作用。这些能够降低自发或诱发突变率的物质称为抗变剂。此外,某些多肽如白肽素等也都被证明是抗变剂。

基因突变 - 让癌细胞自杀

生物通编译:路透社华盛顿消息- 科研人员在报告说,当科学家插入一个小遗传突变到癌细胞中,它们的生长减慢到细胞“自杀”的水平。
加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授Elizabeth Blackburn(伊丽莎白)说:“这就象毒针一样,你只需要加一点点就可以得到显著的效果。”
这种突变的目标是一个在癌细胞中高度活跃的酶——端粒酶,该酶在细胞复制的消耗过程中帮助维持染色体结构。
该突变使用端粒酶来破坏迅速扩增的癌细胞——Blackburn将这个策略比作柔道,双方利用对手的力量来击败对方。
在这项研究中,科学家在该酶的遗传密码中插入了一个由RNA构成的小突变。突变的RNA阻断了端粒酶将RNA反转录为DNA,以重建细胞复制过程中丢失的染色体部分的正常活性。
Blackburn说:“癌细胞是著名的对抗自杀信号的细胞类型,这是之所以癌细胞如此可怕的原因之一。拥有这么少量的端粒酶能够发挥如此有效的作用相当令人吃惊。”
研究中,低水平的突变RNA大大降低了乳腺癌和前列腺癌细胞的生长速度,并且使更多的细胞死亡。
这种突变在导入突变酶的活体小鼠中使得乳腺癌肿瘤减小。
虽然端粒酶突变对癌细胞生长造成的影响的原因还不清楚,Blackburn说进一步的研究可能发现来自人体的癌细胞比研究中使用的实验室培养的细胞对突变酶要更为敏感。
Blackburn和同事们完成的这项研究发表在最新一期的Proceedingsof the National Academy of Sciences上。科学家们一直在研究通过破坏端粒酶活性来治疗癌症的几种方法,但是加州大学进行的这项研究提供了新的治疗。国家健康研究所的Richard Hodes说:“在被研究的几个供选择方法中,端粒酶突变作为直接影响肿瘤细胞治疗癌症的方法具有清晰的理论优势。”

相关文献

参考资料:
[1]^引用日期:2012-08-09
[2]^引用日期:2012-08-09
[3]^引用日期:2012-10-11
[4]^引用日期:2013-08-20
扩展阅读:
1基因突变的特点

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