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  • 多种羧化酶缺乏症

    多种羧化酶缺乏症(multiple carboxylase deficiency)是一种罕见的生物素代谢相关的有机酸血症。因参与生物素代谢的全羧化酶合成酶缺乏(HCSD)或生物素酶缺乏(BTD)所致。是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。

    编辑摘要

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    病因/多种羧化酶缺乏症 编辑

    生物素(维生素H、辅酶R)是一种水溶性B族维生素,它广泛存在于多种食物中,如酵母、蛋黄及动物内脏,但含量很低。此外,它还可以由细菌及某些植物合成。人体肠道中的微生物可以合成生物素,满足人体所需,因而生物素缺乏并不多见。生物素分布于全身各个组织中,其中在肝脏、肾脏中含量最高。人体内有5种依赖生物素的羧化酶:丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶及两种形式的乙酰辅酶A羧化酶。这些酶参与糖原异生、脂肪酸合成及支链氨基酸分解代谢反应的关键步骤,对糖、脂肪、蛋白质及核酸的代谢起重要作用。在正常生理条件下,生物素在全羧化酶合成酶催化下与这些羧化酶的脱辅基蛋白相结合生成有活性的羧化酶,而生物素酶则将生物素从降解的羧化酶上裂解下来,使生物素被循环利用。  

    多种羧化酶缺乏症主要因生物素酶缺乏(BTD)及全羧化酶合成酶缺乏(HCSD)所致。BTD患者由于生物素酶活性下降,使生物胞素及食物中蛋白结合生物素裂解成生物素减少,影响生物素的体内再循环及肠道吸收,导致内源性生物素不足;HCSD患者由于全羧化酶合成酶活性下降,不能催化生物素与生物素依赖的羧化酶(乙酰CoA羧化酶,丙酰CoA羧化酶,丙酮酸羧化酶及3-甲基巴豆酰CoA羧化酶)的结合。两种酶缺乏均可影响生物素依赖的羧化酶的活性,使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍,乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积,出现不同程度的临床症状。

    遗传学/多种羧化酶缺乏症 编辑

    多种羧化酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病,其中全羧化酶合成酶缺乏型(HCSD)的致病基因位于HLCS基因(21q22.13),该基因负责编码全羧化酶合成酶,其基因突变会造成全羧化酶合成酶缺陷而造成多种羧化酶缺乏症。

    BTD基因(3p25)编码生物素酶的合成,其发生基因突变会造成生物素酶的缺陷,引起生物素酶缺乏症。

    症状/多种羧化酶缺乏症 编辑

    全羧化酶合成酶缺乏型(HCSD)

    多数患儿于出生后数天内即发病,但亦可于生后数小时或出生后15个月才发病。发病初期皮肤表现为头部脂溢性皮炎,受累头发变细、脱落,严重者可全秃,睫毛及眉毛亦可脱落。皮损亦可累及口周、鼻周及其他褶皱部位。此外还可伴有多种难治性皮损,如湿疹、全身性红斑、脱屑以及尿布皮炎等。患儿常伴有呼吸急促或暂停,出现代谢性酸中毒时症状更明显。此外还可有喂养困难、生长发育迟缓、呕吐、骨骼肌张力减退、嗜睡及惊厥发作等,后者对抗惊厥药反应差,严重者可出现酮症酸中毒性昏迷。患儿血氨轻度升高,尿中有机酸聚积,包括甲基柠檬酸、乳酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患儿用生物素治疗效果不佳。

    生物素基酶缺乏型(BTD)

    该型又称迟发型,多于青少年期发病。皮损类似于全羧化酶合成酶缺乏型,如脂溢性皮炎、腔口周围皮炎、湿疹、过敏性皮炎等。头发干燥、细软、稀疏、易脱落,但发根仍完好。患儿常继发感染,以白念珠菌感染最常见。其他表现有肌痉挛、肌张力减退、共济失调、痉挛性瘫痪、神经性耳聋、视神经萎缩等,这些表现可间歇性发生或逐步加重,也可延迟发生,应激时常引起急性发病。部分患者尚有脊髓、脑白质、锥体外系受累。少数患者并发结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、口角炎、会阴炎等。25%-50%的患儿有呼吸困难,表现为喘鸣、通气过度及窒息,给予氧气疗法及支气管扩张剂无效。患者多伴有酮症酸中毒、高血氨血症和有机酸尿,通常以3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基柠檬酸及乳酸升高显著。此型患者及时补充生物素预后良好。

    诊断/多种羧化酶缺乏症 编辑

    当幼儿或青少年出现不可解释的惊厥发作,并且伴有难以纠正的代谢性酸中毒,尤其是伴有酮症酸中毒及皮肤改变时应考虑到生物素缺乏的可能。由于临床表现缺乏特异性,因而强调进行辅助检查,目前酶学检查仍是最可靠的检测手段。诊断要点如下:

    ①临床表现多样,常伴有多系统受累,不能用一种系统性疾病来解释;

    ②有难治性皮肤损害,如口腔周围皮炎、湿疹及脱发等;

    ③明显的神经系统症状,如惊厥、肌痉挛等,应激常引起急性发病;

    ④急性发作期生化检查发现酮症酸中毒、乳酸血症、高血氨、低血糖等代谢紊乱;

    ⑤尿标本的气相色谱-质谱(GC/MS)检查提示乳酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有机酸水平异常增高;

    ⑥培养的成纤维细胞及血清酶学检测提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失,这是确诊的依据。  

    随着串联质谱(MS/MS)和气相色谱-质谱(GC/MS)技术的发展,对临床高度怀疑MCD者进行MS/MS和GC/MS检测,可早期诊断、及时对症治疗、降低误诊率及病死率。
      为提高生存率及生活质量,一些发达国家已经采取措施对高危人群进行监测。产前诊断通过测定羊水中甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸水平以及羊水细胞中全羧化酶合成酶的活性来确诊胎儿是否患有本病。此外还可应用GC/MS进行尿液有机酸分析对新生儿进行筛查。 

    鉴别/多种羧化酶缺乏症 编辑

    本病应与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、重金属中毒、皮肤黏膜淋巴结综合征、自身免疫性疾病和变态反应性疾病等多种疾病相鉴别。肠病性肢端皮炎多发生在婴儿及儿童,以皮炎、脱发以及反复腹泻为主要特征,其皮损好发于肢端及腔口周围,躯干一般不受累。血锌含量一般低于正常,锌剂治疗有效。必需脂肪酸缺乏症表现为全身皮肤干燥,泛发性红斑和间擦疹,亦可有弥漫性脱发,其皮肤表现与肠病性肢端皮炎相类似。患儿体内亚油酸减少,而油酸和棕榈酸增加,脂质治疗有效。皮肤黏膜淋巴结综合征的主要症状为持续发热,四肢末端发生多形性红斑,双眼结膜充血,口唇干裂,口腔和咽部黏膜充血,颈淋巴结急性非化脓性增大。

    治疗/多种羧化酶缺乏症 编辑

    治疗MCD的关键是早发现、早诊断、早治疗。如早期应用生物素治疗,MCD患儿生物素治疗有效。有报道生物素与维生素A、B2、B6及烟酸联合应用效果更佳,多数患儿经生物素治疗2周内,临床症状明显改善;部分HCSD患儿需要的生物素治疗剂量大于BTD治疗量,但有些病例即使在使用大剂量生物素治疗后病情仍有进展。如疾病初期合并代谢性酸中毒或高氨血症时需补充肉碱、限制蛋白质摄入、大量葡萄糖供能,纠正酸中毒。治疗初期还可根据患儿情况给予左旋肉碱、甲钴胺、维生素C,并适当控制蛋白质和葡萄糖摄入量。对症进行康复治疗有利于肢体功能的恢复。对可疑胎儿在其母孕20或23周后开始给予口服生物素,分娩后继续服用。

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