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  • 家族性淀粉样多发性神经病变

    家族性淀粉样多发性神经病变(familial amyloid polyneuropathy,FAP)是一种以细胞外特异性淀粉样物质聚集并累及周围神经自主神经为特征的常染色体显性遗传性疾病,分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型FAP由转甲蛋白(transthyretin,TTR)基因突变引起,以下肢周围神经最先受累,伴有自主神经功能障碍和心脏传导功能不良。肝移植可消除肝脏来源的变异转甲蛋白淀粉样沉积物,是目前公认的唯一具有疗效的治疗方法,Ⅰ型FAP发病地区以葡萄牙、日本多见,国内罕见,缺乏相关的护理经验报道。

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    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 家族性淀粉样多发性神经病变 外文名: familial amyloid polyneuropathy,FAP
    临床表现: 依纤维蛋白沉积部位不同分为神经型(neuropathic form)、软脑膜型(leptomeningeal form)和心脏型(cardiac form) 就诊科室: 内科
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    病因/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    家族性淀粉样多发性神经病变家族性淀粉样多发性神经病变
    家族性淀粉样多发性神经病变(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP),在1952年由葡萄牙医师Andrade所发现,为一种罕见的体染色体显性遗传疾病,因为某些蛋白的基因突变,导致其结构出现变化,使得这些原本为水溶性的蛋白形成类淀粉纤维在细胞外沉积而致病。相关的致病蛋白有:Transthyretin (TTR)、Apolipo- protein A-I和Gelsolin,其中以TTR最为常见。TTR又称prealbumin,是一种运输蛋白,在血清中会形成四分体 (tetrameric protein),与甲状腺素和视网醇结合蛋白(retinol binding protein)的运输有关,此一蛋白主要在肝脏生成,少部分形成于脑部的脉络丛(choroid plexus)或眼底的感光组织(如视网膜)。

    这些沉积的纤维性蛋白,会集结在脏器、血管心脏、肠胃系统,特别是周边神经系统(如神经干神经丛、感觉运动神经、自律神经等)而导致不同的症状与病变,发病年龄分布从20岁到70岁,平均发病年龄为30岁左右。

    发生率/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    关于发生率,截至21世纪初尚未有确切的统计,依不同的疾病类型与种族,疾病的盛行率也有所不同。在葡萄牙北部TTR类淀粉沉积症(TTR amyloidosis)的发生率为1/538,但是在欧洲裔的美国人中,其发生率则为1/100,000;心脏型的TTR 类淀粉沉积症在非洲人中很常见,据统计非裔美国人的发生率约为3-3.9%,在西非的某些区域其发生率为5%。

    临床表现/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    家族性淀粉样多发性神经病变家族性淀粉样多发性神经病变
    家族性淀粉样多发性神经病变中较常见的TTR类淀粉沉积症又可依类淀粉侵犯的位置分为三型:神经型(neuropathic form)、软脑膜型(leptomeningeal form)和心脏型(cardiac form)。

    神经型的TTR类淀粉沉积症会侵犯周边神经和自律神经系统,造成周边神经病变和身体控制的困难。相关的症状包含如腹泻阳痿便秘、排尿方面的问题和姿势性低血压,眼睛也容易发生如玻璃体溷浊、乾眼症、青光眼等病变。有些患者还会有心脏肾脏的问题,或发生腕隧道症候群(手和手指产生刺麻和无力感)。神经型的患者又可依好发的种族分为第一型FAP和第二型FAP。 

    第一型FAP的患者(FAP-I好发于葡萄牙、瑞典、日本),其神经病变的进程是缓慢的,通常是从下肢末端的感觉神经开始出现异常如皮肤感觉异常,温觉和痛觉异常较早出现,震动和姿势感觉异常较后出现,几年之后运动神经也会跟着产生病变。通常在30~40岁后此疾病会开始发展,但是真正发病的年龄可能会更晚。 

    第二型FAP的患者(FAP-II好发于印第安那-瑞士; 马里兰州-德国),开始的症状常以腕隧道症候群来表现,感觉运动神经和自律神经的病变与内脏方面的症状一起出现。

    软脑膜型TTR类淀粉沉积症一开始会侵犯中枢神经系统,且类淀粉常会沉积在软膜蜘蛛膜中(为两层薄薄的组织可包覆脑部和嵴髓),逐渐增加沉积物可能会造成中风或脑部出血、水脑、运动性共济失调、肌肉僵硬或无力、痉挛、失智症等。其他类似神经型TTR会出现的眼睛症状亦可能发生,这一类患者又可称为眼睛软脑膜型(oculoleptomeningeal form)。这类患者的脑嵴髓液中常可发现高量的蛋白沉淀,钆显影剂促进磁振造影(gadolinium-enhanced MRI)可以显示出脑部、脑室和嵴髓的表面有广泛性的增厚。

    心脏型最易被侵犯的位置为心脏,常见的症状如:心律不整、心脏肥大等,这些异常会导致渐进式的心脏衰竭或致死。有时候心脏型的患者亦可能发生轻微的周边神经病变。这一型的患者通常较晚发病,大约在50岁后才会陆续出现症状,且通常以窄缩性心肌症出现。

    遗传模式/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    此疾病为体染色体显性遗传,最常见的致病基因TTR位于第18号染色体上的18q11.2-q12.1位置,已在TTR基因上找到将近100个相关的突变点位与缺损(deletion),其中以Val30Met为最常见的突变(第30个氨基酸由原本的缬氨酸突变为甲硫胺酸),且分布于不同种族间。

    TTR类淀粉沉积症的患者约有1/3遗传自父母,另外2/3则为自发性的突变。若为异型合子的患者,下一代罹患此症的机率为50%;若为同型合子的患者,其手足带有1个突变基因的机率为50%,带有2个突变基因的机率为25%,下一代则都会带有突变的基因。 

    诊断原则/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    在诊断上,可以藉组织切片以刚果红(Congo red)染色,观察有无类淀粉的沉积,若为阴性反应,可以藉免疫组织化学法(immunocytochemical study)来进一步确认。此外,还可以利用质谱技术检测血清中是否有TTR蛋白的相关产物。

    针对TTR类淀粉沉积症的患者,可利用基因检查来协助确诊,TTR基因有4个外显子(exon),致病相关的基因分布在外显子(exon)2,3和4上,基因序列分析可以检测出近99%的致病基因。 

    治疗方法/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    家族性淀粉样多发性神经病变家族性淀粉样多发性神经病变
    对于腕隧道症候群,可利用腕隧道减压手术(carpal tunnel release surgery)来治疗;玻璃体切除术(Vitrectomy)可治疗玻璃体相关的病变。

    由于TTR大部分是经由肝脏而生成,所以对于神经方面的病变,肝脏移植是目前(21世纪初)唯一较有效的治疗方式。患者如有以下条件,通常会被建议进行肝脏移植治疗:

    1.小于50岁;

    2.受疾病侵犯的时间小于5年;

    3.多发性的神经病变只局限于下肢或自律神经系统;

    4.没有严重的心脏或肾脏病变。另外,患者需要定期以神经传导检测,追踪其运动神经病变的情形。其它家族中的成员,若已提早经基因检查确定诊断,亦可以提早确定治疗方针。[1]

    疾病预后/家族性淀粉样多发性神经病变 编辑

    对于TTR类淀粉沉积症患者的预后,会依据不同的突变而有所不同,影响患者生存能力较主要的症状有:

    大肠机能障碍会产生严重的腹泻导致体重流失;因郁血性心脏衰竭而使肺部水肿,最后导致呼吸困难;少部分患者会发展为肾脏衰竭,需要以肾脏透析治疗。从患者出现症状开始算起,其存活期间可能为5年、10年或15年,甚至有患者可以再存20年。

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    参考资料
    [1]^引用日期:2015-10-23

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