小保方晴子

小保方晴子(日语:おぼかたはるこ),日本理化学研究所发育与再生医学综合研究中心学术带头人,于2014年1月宣称发现类似干细胞的多能细胞(“万能细胞”,STAP细胞)。但2014年4月,日本理化所认定小保方晴子在STAP细胞论文中有篡改、捏造等造假问题,属于学术不端行为,并于2014年7月正式撤回STAP细胞论文。2014年8月,STAP细胞的中期验证实验报告宣告失败。2014年10月,小保方晴子的博士学位亦被早稻田大学取消。2014年12月19日,日本理化学研究所公布STAP细胞事件结论,小保方晴子未能制作出这种细胞,实验宣告结束。小保方晴子宣布辞职。

编辑摘要
百科帮你涨姿势

因发表有效制作STAP细胞论文 被视为首位诺贝尔奖得主女性日本人

初二因优秀写作能力获得教育局长奖 入早稻田大学攻读应用化学

留学哈佛致力于STAP细胞设想 曾被曝“误植照片”引理研所调查

百科档案
小保方晴子

STAP细胞论文中确定存在违规行为的小保方晴子已退还论文投稿费约60万日元,并在6日将全款汇入指定账户。[详细]

中文名: 小保方晴子 其它外文名: Obokata Haruko
性别: 出生年月: 1983年
国籍: 日本 出生地: 千叶县松户市
民族: 大和 毕业院校: 早稻田大学
职业: 细胞工学研究者 主要成就: 首次发现STAP细胞

目录

小保方晴子 - 人物经历

小保方晴子小保方晴子
小保方晴子,1983年出生于日本千叶县松户市,曾在松户市立第六中学、东邦大学附属东邦高等学校就读。2002年4月,通过AO入试(与日本全国高考不同,通过报考志愿材料、大学自办招生笔试与面试方式选拔学生,相当于我国的高考自主招生选拔)途径,小保方晴子进入早稻田大学理工学部应用化学专业学习,并于2006年3月毕业。
本科期间,小保方晴子的研究主要集中于微生物领域。2006年进入早稻田大学研究生后,在东京女子医科大学大和雅之教授的指导与合作下,小保方晴子在早稻田大学的研究方向转向医学-工学交叉科学研究领域。大和雅之是东京女子医科大学尖端生命医学研究所的再生医学教授,同时也是小保方晴子论文的合作作者。2008年,小保方晴子获得早稻田大学大学院理工学研究科应用化学专业研究生学位。
2008~2009年,在早稻田大学博士学习期间,小保方晴子在哈佛大学医学部查尔斯•维坎提(Charles Vacanti)教授的研究室中留学工作,从事万能细胞相关研究。查尔斯•维坎提是美国哈佛大学医学院布莱根妇女医院麻醉学和组织工程学专家,其最著名的成就莫过于1997年首次在一只小鼠的背上生出一个人耳形状的软骨。毕业后小保方晴子与其仍有联系,2014年小保方晴子的STAP细胞文章即以查尔斯•维坎提为通讯作者。
2010年,小保方晴子回到日本,并于2011年3月凭借论文《三胚叶由来组织共同全能性体干细胞探索》,从早稻田大学大学院先进理工学研究科生命医科学专业博士毕业。2011年中,小保方晴子加入日本理化学研究所的若山照彦研究团队,并成为客座研究员,于2013年升任日本理化学研究所发育与再生医学综合研究中心学术带头人。

小保方晴子 - 成果简介

在哈佛大学医学院学习期间,小保方晴子产生了“STAP”细胞的设想。哺乳动物的细胞特化使得细胞个体得以行使各种不同的功能,从一个已分化的细胞类型向另一类型转变的过程被认为是非常罕见的。但小保方晴子认为,通过令高度分化的体细胞接受外来刺激,可以使细胞回到类似于“干细胞”的状态,研究人员将这一细胞称为“刺激触发性多能性获得细胞”,英文名Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells,缩写为STAP细胞。
2009年8月,小保方晴子开始写作第一篇关于STAP细胞方面的论文,于2010年春季向科学杂志《自然》投稿。但“不可能存在动物细胞接受外来刺激而获得多能性”在细胞学界是一条常识,这一论文未获通过。同在Charles Vacanti教授研究室工作的及论文合著者哈佛大学准教授小岛宏司评价道“此后的2-3年她(小保方晴子)内心真的很痛苦”。
2011年3月,日本理化学研究所的研究团队主任若山照彦(后任山梨大学教授)听闻此事后,表示愿意伸出援手,于是小保方晴子加入若山照彦研究团队,就任理化学研究所客座研究员。
研究表明,细胞类型的转换能够利用“细胞重编程”实现——通过在特定条件下引入某些转录因子,研究者可以改变细胞的特化程度。2006年,日本的山中伸弥团队通过调控4种转录因子获得了诱导性多能干细胞(iPSCs),因此获颁2012年诺贝尔生理学奖,2013年,加州大学旧金山分校的丁盛团队发现了化学诱导多能干细胞(CiPSCs),全球的干细胞研究也开始步入新的时代。
小保方晴子和同事通过荧光蛋白监测细胞的多能性,如果目标细胞展现出与多能性相关的基因表达,他们就可以检测到绿色荧光。研究者对不同环境压迫条件下的白细胞进行了检测,发现短期暴露在低pH溶液中的白细胞,有部分激活了多能性标记。研究者将这些细胞收集起来,发现它们具备早期胚胎的基因标记——即所谓“刺激触发的多能性获得”(STAP)。
最初,研究团队尝试用酸性溶液刺激来寻找STAP细胞,但都以失败告终,但是他们并没有放弃,继续尝试刺激方法,最终在2011年年底从接受刺激的实验鼠中寻找到了一个标示绿色荧光的多能性细胞的亮点。
此后,研究小组将出生不久的实验鼠的淋巴球在弱酸性溶液中浸泡30分钟左右后,进行了培植,获得了持久拥有可以演变为各种细胞能力的遗传基因被激活的结果。研究人员将这一细胞放入实验鼠体内,并确认到该细胞演变为皮肤和肌肉等各种细胞。
2014年1月29日,日本理化学研究所召开记者招待会,宣称小保方晴子所在的研究团队成功发现了近似于iPS细胞的新万能细胞STAP细胞的研究成果。这一成果分别以一篇论文和一篇来信的方式发表于《自然》杂志(Nature 505,641–647页和676- 680页,2014年1月30日号)上。两篇论文的第一作者都是小保方晴子、通讯作者为查尔斯•维坎提,若山照彦教授与小保方晴子在理化所的同事笹井芳树和丹羽仁史也是两篇论文的共同作者。
第一篇论文主要报道了STAP(stimulus-triggered acquisition of pluripotency,刺激触发的多能性获得)这个现象的发现,即亚致死量的外界刺激,例如弱酸环境,可以将哺乳动物的体细胞重编程为多能细胞(pluripotent cells),并报道了如何从STAP细胞中分离可扩增的多能细胞株。第二篇论文着重报告利用STAP获得的多能细胞可以与胚胎干细胞(embryonic stem, ES)形成嵌合体,并且对胚胎和胎盘等组织发育有贡献。
一直以来,“万能细胞”以iPS细胞为代表,它是通过向皮肤等细胞中导入遗传基因而制成的。此次新诞生的万能细胞通过外部刺激这一更加简单的方法就能短时间的生成,因此受到各方关注。
小保方晴子认为,与iPS细胞等技术不同,这项创新技术的亮点是,仅仅通过改变外部环境,给予细胞刺激,就能使细胞发生变化。同时她还认为,这项技术应该能在再生医疗和免疫研究等领域作出贡献。研究小组决定,将继续开展研究,以便查明这项新技术能否也应用于人体细胞。
两篇论文一发表立即引起轰动。英国伦敦大学教授Chris Mason评价认为,这是日本科学家对于万能细胞制作方法的一次重要改写,山中伸弥用四个基因控制产生人工多能性干细胞(iPS细胞),STAP细胞用酸性溶液培养即可完成,方法更为简易;分化的细胞可以通过物理刺激重编程为胚胎类似的状态,并且使用了"...by a simple procedure(简单易行的措施)"来描述小保方等人提出的方法。山中伸弥此时已任京都大学iPS细胞研究所主任,他对此发现评价,作为日本的一位年轻学者就有如此重大发现,真是从内心感到骄傲。STAP细胞也很有可能突破iPS细胞很难在体内脏器再生的瓶颈。
同时,小保方的论文摘要也强调,重编程的过程,既不需要核转移,也不需要遗传操作。而核转移和遗传操作的理念,正好分别是2012年诺奖获得者John Gurdon和Shinya Yamanaka获奖的原因。

小保方晴子 - 涉嫌造假

可重复性质疑

小保方晴子小保方晴子

就在两篇论文正式在线发表的当天(2014年1月29日),美国干细胞学者Paul Knoepfler即提出了关于实验可重复性的疑问,随后收集了其他研究组的验证结果,发现共有11位学者或研究组给出自己的研究结果,其中9组无法重复,1组正在进行,只有1个实验小组成功重复。且能重复出来实验的学者Yoshiyuki Seki在2月13日表示,在B27 + LIF细胞里验证不了结果,但是在serum + LIF里可以检测到微弱的信号,但是还存在很多死细胞,所以这一重复结果只是有限的重复结果。
这一结果引起了《自然》杂志的重视。2014年2月,《自然》方面展开调查,发现有十位杰出的干细胞学家表示无法重现小保方的研究结果,不过,这些尝试中的大多数都没有选用小保方晴子所使用的细胞类型。2014年2月,中科院动物研究所克隆专家周琪在接受采访时表示,大部分他所使用的小鼠细胞在进行酸处理后也都死亡了,但“建立实验系统可能是很棘手的事情,”他说:“对一个经验丰富的实验室而言简单的实验,对其他人而言也许是极端困难的。我不会单凭我实验室无法再现这项技术就怀疑该工作的真实性。”

论文造假质疑

2014年2月4日,科学论坛PubPeer陆续对这篇论文提出争议意见,其争议点集中在两点:
1.第一篇论文的Figure 1i涉嫌造假: "At higher magnification the background of that lane 3 is darker than the rest of the gel. Also vertical straight change background on each side."(第三条泳道与其他部分的颜色深浅不一致)。
2.第二篇文章的Fig. 1b和Fig. 2g有相似之处。

但这两个问题并不能对全文的结论造成根本的动摇,因此起初并未引起重视。

博士论文造假

然而2014年2月10日,日本一学术不端监督推特账号通过比对小保方晴子的博士论文与《自然》杂志STAP论文,提出了两个更为严重的问题:
1.小保方晴子在《自然》上发表的文章明显重复使用了两张其博士学位论文上的图片。她的博士论文中使用该图片是用于表示该细胞原本就处于胚胎状态,而在《自然》上发表的文章中再次被使用的图片,却称该细胞是在另外一个不同的实验中通过不同的实验刺激而回到胚胎状态的。

2.小保方晴子2011年向早稻田大学提交的英语博士毕业论文,开头部分与美国国立卫生研究院(NIH)网站的文章基本相同,其中完整复制了所有引用,甚至包括语法错误。

授予小保方晴子博士学位的早稻田大学开始着手对其博士论文中被指出的不自然的画像疑点进行调查,但同时也表示就算最终判定论文中引用画像被取消,但处理结果不影响她的博士论文研究目的。

博士论文造假问题的揭露引发了一系列撤回该文章的呼吁,呼吁者中不乏日本科学界权威性人物。但是,最具破坏性的呼吁来自于该文章其中一位共同作者:山梨大学的克隆专家若山照彦。在NHK的访问中,他表示对该文章已经失去信心。“文章出现了太多的问题与疑惑,我觉得我们需要等待一些确切的证据。”

若山呼吁开展一项对实验记录的调查,检查这一实验的实验记录本以及数据。若山指出,“为了检查该文章的合理性,我们必须撤回文章,然后准备准确的数据以及真实的实验图片,再充满信心地去论证那篇文章是正确的。”他还表示他已经联系了文章的所有作者,希望他们都同意撤稿。而日本理化学所则表示,该事件仍在调查中。

事件调查

调查委员会成立
2014年2月17日,日本理化学研究所(RIKEN)宣布,将对STAP细胞论文中的“不自然之处”进行调查。RIKEN公共关系处发言人表示,对研究成果本身的描述坚信不疑,并将尽快公布调查结果。该发言人同日表示,该所已于2014年2月13日开始与小保方晴子等STAP研究者展开会谈。

2014年3月11日,日本官房长官菅义伟在记者会上透露,针对图像和表述多处被指有疑点的新型万能细胞“STAP细胞”的论文,文部科学省已要求理化学研究所开展调查并公布事实。菅义伟称“根据接到的报告,理化学研究所正在召集国内外专家从专业角度展开调查。他们当然会就此事召开记者会。”文科相下村博文则称:“期待能客观调查,然后再次提交论文”。

中期调查报告
2014年3月14日,调查委员会委员长和RIKEN官员发布了中期调查报告。委员会主席、RIKEN分子遗传学家东阳石井在记者招待会上表示:“调查委员会的任务是查明小保方晴子及其团队是否涉嫌学术不端行为;而STAP细胞究竟是否存在,是科学界需要考虑的问题。” 他还说,就3月14日前他们所掌握的消息,尚未有其他团队制作出了STAP细胞。

最终调查结果

小保方晴子小保方晴子

2014年4月1日,日本理化学研究所发布完整调查报告,指出论文中的错误主要有以下几点:
1.第一篇论文Figure 1i是由两块凝胶拼接加工而成,泳带1、2、4、5来自凝胶-1,泳带3来自凝胶-2,泳带3处理前后都是阳性对照。
2.第一篇论文Karyotype analysis部分(共17行)从其他文献(In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2005, 41, 278-283.)复制而来,并且与真实的实验操作有区别。小保方晴子认为原因是没有引用原文献,由于具体实验由其他人完成,写论文时双方都没有仔细检查这段文字。
3.第一篇论文Figure 2d底部中间的图片、Figure 2e底部三张图片源自骨髓造血细胞,而不是脾造血干细胞,小保方晴子的解释是拿错了图片,因为骨髓造血细胞、脾造血干细胞都贴了“hemato(造血)”标签。
4.第一篇论文Figure 2d、Figure 2e与博士论文相同,小保方晴子认为在学术期刊中使用自己博士论文的图片并无不妥。但调查人员指出,第一篇论文做的是用1周龄小鼠脾细胞创造STAP细胞,而博士论文是用3-4周龄小鼠骨髓细胞创造球状细胞,实验条件是不一样的,而小保方晴子没有充分认识到这点。
5.第二篇文章Figure 1b右图、Figure 2g下图是共同作者Teruhiko Wakayama从不同角度拍摄的两张照片(同一小鼠),论文修改过程中忘记删除Figure 2g下图,第二作者Yoshiki Sasai也解释未注意到多出一张图,文字部分未引用这张图可以证明是疏忽而非伪造。
因此,数据的可信性从根本上被破坏,因此,判定小保方晴子涉及捏造这一学术不端行为。
在4项调查事项中,作为研究的基石——显示细胞多能性的图像,为2011年小保方晴子所完成的其他主题的博士论文时所使用的图像——这从根本上摧毁了数据的可信度,也不得不说逐渐令人意识到了潜在的危险。因此判定为“捏造”。
关于剪贴并加工实验图像的结果一事,作者抱着“只是想做出看得清楚美观的图”的目的行事,被判定为“篡改”。共同作者只在论文投稿前看到过被篡改后的图像,因此判定无学术不端。共同作者CDB中心副主任笹井芳树及山梨大学教授若山照彦虽无涉及造假,但身在其位却招致学术不端行为,此二人亦责任重大。
调查委员会对上述几点表示“屡屡做出绝对无法容忍之行为”,严厉批评其“歪曲了科学的本质,令社会各界不仅仅是对搞研究这一行为更是对研究人员这一群体大失所望。”

小保方晴子回应

针对这一调查结果,小保方晴子于2014年4月9日在大阪的记者会上表示,此前被喻为新型“万能细胞”的STAP细胞真实存在,她拒绝撤回已发表的相关论文。小保方晴子在记者会上承认论文中出现多处“失误”,但她强调,STAP现象是经过多次确认的事实,团队曾制作成功STAP细胞200次以上,希望不要因论文上出现的“失误”就否定STAP现象。小保方晴子4月8日已就STAP细胞论文存在造假的调查结论提出了不服申诉,要求日本理化研究所认定其研究“不存在违规”,并重新进行调查。

重复试验计划

2014年4月7日,理化学研究所发布排除了小保方晴子的重复实验验证计划。这一计划将由理化学研究所主席野依良治亲自带头。尽管调查委员会认定小保方晴子造假,但调查也留下了悬念,因为该委员会没有对STAP细胞是否真实、论文是否正确进行评估,更没有立即建议撤回她的论文。对这些问题,理化学研究所主席、诺贝尔奖获得者野依良治(Ryoji Noyori)指出,理化学研究所将会重复这些有争议的研究,并和外部学者密切合作重复培养STAP细胞的方法。经过上述程序后,如果学术不端仍被确认,他将建议撤回其中一篇论文。另外将根据纪律委员会的建议,对当事者进行严厉但公平的纪律处分。

论文同意撤回

2014年6月4日,理化学研究所表示,已从小保方晴子处获得了有关撤回STAP细胞论文的书面同意。论文的另一名主要作者——哈佛大学查尔斯·维坎提(Charles Vacanti)教授也在朝着同意撤回论文的方向进行协调。小保方晴子已在同意撤回论文的文件上签字。小保方本次同意撤回的是有关STAP细胞的“主论文(Article)”,其中纪录了有关STAP细胞的制作方法及其万能性的研究成果。理研调查委员会认定其中存在两处小保方导致的“不正(违规)”之处,劝告其撤回论文。刊载这两篇论文的英国《自然》杂志是否撤下该论文,将于近期做出判断。[1]

导师自杀

据警方透露,2014年8月5日上午9时左右,小保方晴子导师笹井芳树在日本理化学研究的一栋研究楼内上吊自杀,经抢救无效死亡。随后在笹井的包内发现了写给论文第一作者小保方晴子的遗书,上面写道“不是你的原因”、“请务必重新制作出STAP细胞”等。

实验结果

日本理化学研究所在日本时间2014年12月19日9:30召开新闻发布会,公布“STAP细胞”实验结果:在验证STAP细胞是否存在的验证实验中,小保方晴子未能制作出这种细胞,实验宣告结束。小保方晴子本人并未出席新闻发布会,会上公示了由她本人所写的一封辞职信[2]

小保方晴子 - 主要业绩

学位论文

H. Obokata (Feburuary2011).Isolation of pluripotent adult stem cells discovered from tissues derived from all three germlayers.国立国会図书馆请求记号:UT51-2011-E426、学位授与年月日:2011年3月15日

论文

H. Obokata, M. Yamato, J. Yang, K. Nishida, S. Tsuneda, T. Okano (September 2008). “Subcutaneous transplantation of autologous oral mucosal epithelial cell sheets fabricated on temperature-responsive culture dishes”.Journal of Biomedical Materials Research Part A86(4): 1088-1096.doi:10.1002/jbm.a.31659.ISSN15493296.
Y. Aoi, T. Kinoshita, T. Hata, H. Ohta, H. Obokata, S. Tsuneda (June2009). “Hollow-fiber membrane chamber as a device for in situ environmental cultivation”.Applied and Environmental Microbiology75(11): 3826-3833.doi:10.1128/AEM.02542-08.ISSN00992240.
H. Obokata, K. Kojima, K. Westerman, M. Yamato, T. Okano, S. Tsuneda, C. A. Vacanti (March2011). “The potential of stem cells in adult tissues representative of the three germ layers”.Tissue Engineering Part A17(5-6): 607-615.doi:10.1089/ten.TEA.2010.0385.ISSN19373341.
R. P. Piccaro, H. Obokata, T. Iwata, A. P. Marques, S. Tsuneda, M. Yamato, R. L. Reis, T. Okano (June2011). “Development of osteogenic cell sheets for bone tissue engineering applications”.Tissue Engineering Part A17(11-12): 1507-1515.doi:10.1089/ten.TEA.2010.0470.ISSN19373341.
H. Obokata, M. Yamato, S. Tsuneda, T. Okano (June2011). “Reproducible subcutaneous transplantation of cell sheets into recipient mice”.Nature Protocols6(7): 1053-1059.doi:10.1038/nprot.2011.356.ISSN17542189.
J. A. Canseco, K. Kojima, A. R. Penvose, J. D. Ross, H. Obokata, A. H. Gomoll, C. A. Vacanti (December2012). “Effect on ligament marker expression by direct-contact co-culture of mesenchymal stem cells and anterior cruciate ligament cells”.Tissue Engineering Part A18(23-24): 2549-2558.doi:10.1089/ten.TEA.2012.0030.ISSN19373341.
S. Wakayama, T. Kohda, H. Obokata, M. Tokoro, C. Li, Y. Terashita, E. Mizutani, V. T. Nguyen, S. Kishigami, F. Ishino, T. Wakayama (March2013). “Successful serial recloning in the mouse over multiple generations”.Cell Stem Cell12(3): 293-297.doi:10.1016/j.stem.2013.01.005.ISSN19345909.
H. Obokata, T. Wakayama, Y. Sasai, K. Kojima, M. P. Vacanti, H. Niwa, M. Yamato, C. A. Vacanti (January2014). “Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency”.Nature505(7485): 641-647.doi:10.1038/nature12968.ISSN00280836.
H. Obokata, Y. Sasai, H. Niwa, M. Kadota, M. Andrabi, N. Takata, M. Tokoro, Y. Terashita, S. Yonemura, C. A. Vacanti, T. Wakayama (January 2014). “Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency”.Nature505(7485): 676-680.doi:10.1038/nature12969.ISSN00280836.
H. Obokata, Y. Sasai, H. Niwa (March 2014). “Essential technical tips for STAP cell conversion culture from somatic cells”.Protocol Exchange.doi:10.1038/protex.2014.008.
C. A. Vacanti et al. (March2014). “Erratum: The Potential of Stem Cells in Adult Tissues Representative of the Three Germ Layers”.Tissue Engineering Part A.doi:10.1089/ten.TEA.2014.0122.

特许

Vacanti, C. A. et al. (2013年10月31日). “Generating pluripotent cells de novo WO 2013163296 A1”.2014年2月5日阅覧。(英语)(国际特许公开、优先日:2012年4月24日、出愿日:2013年4月24日)
(PDF)US 61/637,631(英语)- 米国仮特许出愿(出愿日:2012年4月24日)
(PDF)US 61/779,533(英语)- 米国仮特许出愿(出愿日:2013年3月13日)
(PDF)PCT/US2013/037996(英语)- 国际特许出愿(出愿日:2014年4月24日)

著书

『バイオマテリアルの基础』 石原一彦・塙隆夫・前田瑞夫 编集、日本医学馆、2010年11月25日。ISBN 978-4-89044-717-6。分担执笔、大和雅之・小保方晴子共著。

解说记事

小保方晴子「海外情报 Harvard Medical Schoolでの再生医疗教育」、『再生医疗』第10巻第3号、2011年8月、 190-192页。

招待讲演

『三胚叶由来组织に共通した成体干细胞の探索』2010年1月16日、文部科学省私立大学学术研究高度化推进事业(ハイテクリサーチセンター整备事业)「第3回 东京女子医科大学・早稲田大学 TWIns ジョイントシンポジウム」。

受赏

第10回 日本再生医疗学会総会(2011年3月1~2日)ベストポスター赏
発表题目:三胚叶由来组织に共通する成体干细胞の探索」
演者:小保方晴子、小岛宏司、大和雅之、若山照彦、常田聡、冈野光夫、Charles A. Vacanti

奖学金

早稲田応用化学会 第3回给付奨学生(2007年度)
日本学术振兴会特别研究员DC1(2008~2010年度)

竟争的资金

日本学术振兴会 特别研究员奨励费:再生医疗本格化の为の上皮细胞を中心とした新规组织工学技术の开発、研究课题番号:08J05089、研究期间:2008~2010年度)

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参考资料:
[1]^引用日期:2014-04-11
[2]^引用日期:2014-12-20
开放分类:我来补充
日本生命科学科研人员

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