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  • 异染性脑白质退化症

    异染性脑白质退化症(Metachromatic leukodystrophy、MLD,亦称:异染性脑白质营养不良、芳香基硫酸酯酶A缺乏症)为一种溶酶体贮积症(lysosomal storage disease),一般归于脑白质营养不良(leukodystrophies)的类别、同于鞘脂类代谢障碍(sphingolipidoses),因其影响神经鞘脂质(sphingolipids)的代谢。脑白质营养不良影响髓磷脂的"生长"和/或"发展",而"脂肪"的被覆是作为周围神经纤维的"阻隔体"(insulator)贯穿整个中枢和外周的神经系统。MLD涉及脑苷脂的积累。异染性脑白质退化症,如同大多数的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般,存有“常染色体隐性遗传模式”。

    编辑摘要

    目录

    原因/异染性脑白质退化症 编辑

    MLD是直接由芳香基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A)的缺乏所引起,并且通常其特征在于"酶的活性"不足人体所能控制的10%。如果没有这种酶,脑硫脂(sulfatide)在身体的许多组织中积聚,最终会破坏神经系统的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一种脂肪覆盖体,作用是保护神经纤维。没有髓鞘,在大脑的神经(中枢神经系统-CNS)及外周神经(外周神经系统-PNS)的控制功能,其中包括肌肉的移动等活动,就"不再正常地运作"。最近的一项研究主张"脑硫脂"不完全对MLD的症状负责,因为MLD是无毒的。有人已提出"溶血脑硫脂"(溶血硫脑苷脂/lyso-sulfatide)由于其体外细胞毒性的作用而引起MLD;而"脑硫脂"已经去除它的酰基不完全会激起MLD病症。

    遗传学/异染性脑白质退化症 编辑

    MLD为一种“常染色体隐性遗传模式”。在"每个出生婴儿"的继承概率如下:

    • 如果父母双方都是"带原者":

    • 25%(1/4)的小孩将会有此病症。

    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。

    • 25%(1/4)的小孩将不会有MLD--未感染的小孩不会成为带原者。

    • 如果父母只有一方"感染",而另一方"没有感染MLD":

    • 0%(0)的小孩将会有此症状--父母只有一方受到感染,另一方总是遗传正常基因。

    • 100%(4/4)小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。

    • 如果父母只有一方为带原者,而另一方没有感染MLD:

    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。

    • 50%(2/4)的小孩将不会有MLD--未感染的小孩不会成为带原者。

    除了这些遗传出现频率外、还存有一种“伪-缺乏症(pseudo-deficiency)”,影响到7%-15%的人口。有"伪-缺乏症"的人没有任何MLD的问题,除非他们也受到感染。以目前的诊断测试分析、"伪-缺乏症"呈现出"低酶"的水平,但"硫苷脂"的运作正常、因此MLD症状不存在。这种"伪-现象"造成"传统的检查法"到"新生儿筛查法"(Newborn Screening)严重的误判,因此"更新的筛选法"也正在研发。

    欲了解更多信息,请参见隐性基因和显性关系等条目。此外,也可咨询<MLD基金会>的MLD遗传学网页。

    发病率/异染性脑白质退化症 编辑

    估计异染性脑白质退化症在全世界人口中的发病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之间。有更高的发病率发生在"特定的遗传隔离群体"(certain genetically isolated populations)里、如1比75的哈巴尼犹太人(Habbani Jews、从阿拉伯南部移民到以色列的一小群犹太人)、1比2,500在纳瓦霍族保留地的西部地区,以及1比8000在以色列的阿拉伯群体里。

    症状和MLD形式/异染性脑白质退化症 编辑

    如同其他许多会影响"脂质代谢"(lipid metabolism)的遗传性疾病一样,MLD也有多种病发期的MLD形式,如婴幼儿后期、青少年儿童期,及成人期。

    • 在"婴幼儿后期"的MLD形式,这是MLD的最常见的病发期(50-60%),受感染的婴幼儿在出生第一年后行走困难,病发期通常分布在出生后15-24个月之间。发病症状包括肌肉萎缩及无力,肌肉强直(hypertonia),发育迟缓,视力逐渐丧失、导致失明,抽搐,吞咽障碍,瘫痪和痴呆。孩子可能会转为昏迷。未及时治疗,多数患有这种形式MLD的孩子会死于5岁左右,通常会更快。

    • 青少年儿童期的MLD形式(发病于3至10岁之间),通常开始于学校的表现落后、智力减退、痴呆,病发的症状相似于"婴幼儿后期",但病情发展较慢。死亡年龄为"变量"(variable),但通常介于症状发作期的10岁至15岁之间,然而有些青少年可以继续存活至发病后数十年或更长的时间。

    • 成人期的MLD形式,通常在16岁后因精神紊乱或失智渐增等之症状显现之后开始MLD的病发。成人MLD的病情发展比"婴幼儿后期"和"青少年儿童期"的MLD形式较慢,往往病情可以拖延至十年或更久。

    安宁疗法可以对MLD症状有许多帮助,通常可以改善生活品质和延长寿命。

    带原者和他们的家人相比之下呈现"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而异),不过即使是低酶水平仍足以处理身体的"脑硫脂积累"现象。

    治疗方法/异染性脑白质退化症 编辑

    目前还没有确切的治疗或治愈MLD的方法。"较长的青少年"或"成人"开始发病及"婴幼儿后期"的患者在症状显示后接受治疗,会拘限于疼痛和病症处理等之问题。在症状前期之"婴幼儿后期"MLD患者,以及那些青少年或成年MLD患者,要么出现"症状前期病征"或者显示"轻度至中度的症状";而对于可选择骨髓移植(包括干细胞移植)的患者,目前正在研究,看它是否可能让MLD的进展放缓、或停止MLD在中枢神经系统中的进展。然而,结果显示MLD的进展在周围神经系统一直没有显著的放缓,而这些长期治疗的效果好坏参半。

    几个未来的治疗方案,目前正在进行研究。这些措施包括基因治疗、酶替代疗法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物减少疗法(Substrate reduction therapy/SRT),及"潜在性酶增强疗法"(EET)等。

    一组国际研究人员及基金会在2008年组成国际MLD注册单位创建和管理知识共享资源库,包括MLD的自然史基础。该组织包括科学,学术和工业资源。然而、之后注册单位从来没有开始运作。

    临床试验/异染性脑白质退化症 编辑

    骨髓和干细胞移植疗法

    • 多次试验正在进行中,以不断提高疗程效益和降低骨髓和造血干细胞移植的风险。"脐血(cord blood)移植"和"降低制备程序"正在研究中。

    基因治疗

    主条目:基因治疗

    目前正在研究两种不同的基因疗法、以之来治疗MLD病症。

    • 基因治疗与自体(Autotransplantation)干细胞移植--意大利的研究人员在"圣拉斐尔特勒松"研究院(San Raffaele Telethon Institute)测试"结合基因治疗干细胞移植"的新方法。计划为招募MLD患者进行"第I/II期"的临床试验、时程自意大利当局2010年3月24日批准后正式启动。最初招募的试验组为8名MLD患者,计划完成于2013年三月中旬。该试验是测试"自体"(Autologous blood donation、利用患者自身的细胞)的造血干细胞移植(HSCT)机制、在经由"血细胞路径"(route of the blood cells)将"基因修饰"(genetic modification)过再传送<"超治疗"(强调性质)的"芳香基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到达"神经系统"后之有效性和安全性的评测。

    • 该试验是在意大利米兰的单一中心。

    • 招募5个年纪较大的小孩、年龄介于4岁及6岁之间、进行为期两年的研究。

    • 必须在过去的12个月里第一次出现过症状。

    • 附加之试验入选标准和资讯可以在这儿找到。

    酶替代疗法(ERT)

    主条目:酶替代疗法

    • 希雷修曼(Shire Human)基因疗法(希雷HGT)为英国希雷PLC的一个部门,2012年1月开始为它们的鞘内注射(脊髓腔内注射/intrathecal/IT)"HGT-1110ERT产品"之临床试验招募病患。

    • 第1次症状出现在2岁半之前、而目前为7岁或年龄更小的幼儿。

    • 在门诊走廊 -- 只用一只手扶著能够走10步。

    • 招募标准

    • 2013年12月被批准开始从一个新的供应商获得一个新的鞘内注射埠口。更详细资讯请参见MLD基金会网页。

    底物减少疗法(SRT)

    主条目:底物减少疗法

    众所周知所发表的报告显示SRT是没有成果。 (于2013年3月)

    自然史研究

    主条目:自然史研究

    • 自2012年11月起,自然史的研究(NHS)已经在宾夕法尼亚州匹兹堡进行。

    • 一项单独的,不同的NHS计划于2014年1月在华盛顿特区推出。

    按此了解更多资料 (目前为2014年2月)

    由MLD基金会提供研究和临床试验的更新资讯

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    罕见病造血干细胞

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