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  • 性联遗传型低磷酸盐佝偻症

    性联遗传低磷酸盐佝偻症是缺磷造成佝偻症的一种罕见遗传疾病。它主要的异常症状有:通常患者在婴儿早期的发育正常,但到六个月的时候,血清的磷值降低,若采用大量维生素D则可以明显改善骨骼发展和畸形现象,但发育迟缓及血清磷值过低的情形仍无法改善,且大量的维生素D对人体有害。所以性联遗传低磷酸盐佝偻症在治疗上多半采用每天10,000~50,000单位中剂量的维生素D2以及每天分五次口服高剂量的无机磷酸盐1~4克,并且要定期追踪做血液和X光检查来调整服药的剂量。另外,需配合骨科医生针对下肢畸形给予外科矫正或手术治疗。

    编辑摘要

    目录

    疾病简介 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    基因图 基因图
    低磷酸盐(Hypophosphatemic)意指 血液的缺乏,主要是 基因突变造成 表皮刷状缘的钠-磷 共同运输器缺陷。 钠-磷共同运输器执行的功能可使尿液中磷酸盐重新回收到血液中。由于这蛋白质缺陷(钠-磷共同运输器),使磷在近端肾小管过度分泌而流失于尿液中,造成血液中的 磷酸盐浓度降低。人体内钙和磷的吸收与调节均受副甲状腺及维生素D的影响,为维持血液中磷酸盐的正常浓度,于是副甲状腺素这类的 荷尔蒙便会长期的刺激骨骼释放出钙离子及磷酸盐,但缺乏有机磷会影响成熟芽骨细胞的功能,使得骨质不能正常的骨化,进而造成骨骼脆弱与畸形。除了钙,磷也是形成骨骼的必备成分。人体80%的磷存于骨骼和牙齿内,与钙结 合成矿物质- 磷酸钙,其余的20%则存于软组织与体液内。磷的缺乏会导致骨骼的矿物质化不良,这种情形在成长中的 孩童会造成生长 减慢、骨龄迟缓,称之为佝偻症。 佝偻症( rickets)源自 古英文的wrick,含有扭曲的意思,意指身材矮小的人。若经由增加 紫外线照射及 维生素D的摄取而改善者,称为营养性佝偻症。但对紫外线或维生素D治疗没有反应者,常见家族性的发生,因而被归纳为遗传性佝偻症,亦称为维生素D抗性佝偻症。1958年正氏将此症命名为性联遗传低磷酸盐佝偻症(X-Linked Hypophosphatemic Rickets,简称XLH)。此症发生率约为1/ 20,000。性联遗传低磷酸盐佝偻症是位于X染色体短臂22.1位置上的PHEX基因发生点突变或小段基因缺损,遗传模式为性联显性遗传,男性罹病患者缺陷基因不会传给儿子,但会传给每个女儿;女性罹病患者其缺陷基因会有二分之一的机率传给儿子或女儿。此症患者不分男女血液中磷的浓度偏低,但女性患者骨骼疾病较男性患者轻微,此与女性的X染色体随机性不活化的影响有关。

    临床症状 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑


    主要症状
    通常患者在 婴儿早期的发育正常,但到六个月的时候,血清的磷值开始降低,周岁时婴儿便出现生长迟缓的现象,但智力发展不受此症影响。患者于开始站立或走路时不愿去承受身体的重量。将近1/3患者有听力问题,成人患者约10%有不同程度之眩晕和恶心经验。仅零星个案没有 癫痫 (seizures) 及其它关于肌肉及氧化代谢功能的全身性征兆。

    骨骼肌肉
    ● 于出生第一年的小孩可见关节空间变宽,以及膝盖磨损的情形。
    ● 下肢弯曲﹑髋关节内弯﹑膝关节内弯或外弯,严重者在胸廓肋骨会有佝偻症串珠。
    ● 骨头软弱易疼痛﹑肌肉无力易跌倒以及发生自发性骨折。
    ● 轻至重度的发育不良,生长迟缓,成人身高多在130至160公分之间。

    牙齿
    ●  齿髓腔大
    ● 珐琅质发育不全
    ● 乳齿会有长牙迟缓或缺牙的情形
    ● 恒齿周围多处的自发性感染及脓疮

    并发症 
    ● 不成比例的身材矮小
    ● 肾小管酸血症
    ● 假姓副甲状腺机减退
    ● 低钙尿症
    ● 次发性的骨骼外结石,例如 肾结石

    诊断原则 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    X光摄影术的检查 

    骨端扩大呈杯状
    骨梁粗大
    长骨弯曲
    颅骨扁平
    脊柱背弯
    胸廓肋软骨变大,即佝偻症串珠
    横切的光可透性线条

    生化检定 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    检测血清中磷酸盐的浓度: 婴幼儿时期的正常浓度范围为5.0-7.5 mg/dL,成人的为2.7-4.5 mg/dL。

    基因检验 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    目前已知性联遗传低磷酸盐佝偻症是位于X染色体短臂22.1位置上的PHEX基因,此基因表现后可制造出749个氨基酸,镶嵌于细胞膜上的蛋白酶。PHEX基因发生突变使其的蛋白质产物调节肾脏中磷酸盐的功能发生缺陷,因而造成磷酸盐的过度分泌而流失。如欲检验此基因是否存在突变,需至门诊抽血,经DNA萃取后,再利用分子生物技术做突变分析。已生育患有此症之病童,或患有此症之父母欲再生育下一胎时,若已确定此基因之突变点,可于妊娠第十六周时抽取羊水,经离心后取得胎儿细胞并抽取DNA,与患有此症之父母或兄姊之基因做连锁分析,已确认胎儿是否遗传突变基因。

    遗传咨询 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    人类细胞共有23对 染色体,是由22对体染色体及1对 性染色体组成。女性具有22对体染色体及XX的性染色体,男性则有22对体染色体及XY性染色体。性连遗传低磷酸佝偻症是以性染色体显性遗传方式遗传。显性遗传的遗传模式,只要一对染色体中的一个染色体有病变基因就会导致疾病的发生。此疾病病变的基因位于性染色体的X染色体的短臂22.1的位置上,是个可制造749个胺基酸蛋白质的基因,基因名字是PHEX。有三分之二的性连遗传低磷酸佝偻症具有家族史,也就是经由遗传来的。回溯病童的家族史,可发现父亲或母亲其中一方,经临床或基因诊断后,确实为性连遗传低磷酸佝偻症。在这种情形下如果双亲中母亲是患者时,生育下有疾病的病童机率是50%,而且男女患病比率均等。如果双亲中父亲是患者时,生育下男孩是健康的,不带致病基因,但如果生育的是女孩,则一定会患病。但另外三分之一的患童则是因为偶发的基因突变所造成,也就是并无家族史,父母皆无此症状。在此情况下,父母亲再生下患儿的机率不高。但是无论是以上两种情形造成的疾病。当病童在面临结婚生子时,均必须请教遗传专科医师,以进行正确的遗传咨询及产前检查。

    遗传模式 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    图片
    显性遗传的遗传模式,就是只要有一个突变基因即会表现疾病,没有带因者,如果父亲是患者不会遗传给儿子。X、Y代表性 染色体,XX代表女性,XY代表男性。大写X及Y代表正常染色体基因,小写X代 表突变基因。
     

       治疗原则  /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    患者会因肾脏不断的流失磷酸盐,造成血液中的磷酸盐浓度比一般人低,于是副甲状腺素这类的荷尔蒙便会长期的刺激骨骼释放出钙离子及磷酸盐,而造成骨质疏松及畸形,甚至严重者会经常性的骨折。

    性连遗传低磷酸佝偻症的药物治疗已经行之多年,虽然治疗效果因人而异差异性很大,但仍然倾向使用药物治疗。治疗的目的可以促进生长速率、改善或是预防病童骨骼上的畸形、预防出现弓形骨以及减少骨头的疼痛。不过在药物治疗方面,促进生长的效果较不如药物对骨骼疾病方面的帮助较大。

    主要药物: 高剂量的磷酸盐、Carcitriol
    磷酸盐
    药物介绍:磷酸盐类,以补充体内不断流失的磷酸盐。药物有水溶液型及锭剂。可依据病童年龄给予适合的型态药物。 

    Carcitriol
    药物介绍:1,25(OH)2-Vitamine D3。

    注意事项 /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑

    1.药物治疗的开始时间,对于疾病的预后很重要。愈早治疗其预后情况愈好,因此疾病的早期诊断相当重要。对于有家族史的病童,因及早检查血液及尿液中是否有不正常的磷离子浓度,并且进行骨骼的X光摄影确认。最理想的诊断时间是出生后1个月至6个月之间。

    2.治疗一般从婴儿时期约2岁开始。开始治疗时必须从低剂量开始给予磷酸盐及Carcitriol,目的在于防止腹泻。然后逐渐地提高药物剂量,就是所谓高剂量期。典型的方法,当病童服用了一年的高剂量药物后,会将药物剂量调整为长时间持续服用的较低剂量的治疗模式。

    3.需依年龄选择合适的药物剂型。当病童年龄较小时,以考虑使用液态磷酸盐药物喂食,年龄大些可以调整成粉状或锭剂药物服用。

    4.以上的药物治疗有时会伴随一些副作用。服用 高剂量磷酸盐易造成的肾石灰沉着病及次发性副甲状腺过高症。因此在高剂量期必须经常监控血中Ca2+、P3-及肌氨酸酐,同时每月要监测尿液中的Ca2+及肌氨酸酐。再过了高剂量期之后的长期服用期,则可以每3至4个月再检查一次血液及尿液的数据。

    5.目前药物治疗是否应用于成年人身上有很大的争议。因为过了成长期的成人病患服用此药物,虽然可改善生理症状及组织结构,但效果不如儿童时期就进行治疗来得有意义。

    其它附属的治疗药物: /性联遗传型低磷酸盐佝偻症 编辑


    1.利尿剂
    如Thiazide diuretics或amiloride,会被使用于治疗性连遗传低磷酸佝偻症的辅助药物。主要目的在于增加钙离子再吸收。

    2.人类成长荷尔蒙
    有报告显示,人类成长荷尔蒙如果也成为标准的治疗药物,可以促进血液中循环的磷酸盐浓度,因而帮助身材较矮小的病童再长高点,但效果并不显著。

    3.维生素D的类似物
    可以控制副甲状腺过高的副作用发生,用于辅助磷酸盐药物治疗使骨骼生长方面达到最佳治疗效果。

    4.整型及骨科外科治疗:
    对于一些未定时服用药物或来未能早期药物治疗的个案,当其骨骼产生严重变形或骨折时,须由整形外科治疗,提供支架固定骨骼,或由骨科外科医师手术介入治疗。 [1]

    附图

     

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    参考资料
    [1] ^ 引用日期:2012-06-19
    开放分类 我来补充
    疾病名称 罕见病

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