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  • 拉米夫定

    拉米夫定(商品名为贺普丁、益平维)是中国抗乙肝病毒的重要药物,同时也是治疗艾滋病的核心药物,属于中国“四免一关怀”政策中,免费向艾滋病患者(不包括乙肝患者)提供的药物之一。拉米夫定是核苷类似物,抗病毒药物,对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用,商品名贺普丁。主要用于治疗乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。

    编辑摘要
    中文名: 拉米夫定 英文名: Lamivudine
    别 名: 3-TC(核苷类似物) 主要用药禁忌: 对拉米夫定其他任何成份过敏者禁用
    药品类型: 化学药品

    目录

    拉米夫定 - 物理性质

    中文别名:(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮;拉米呋啶;拉夫米定;拉米呋定;拉米夫啶;(2R-顺式)-4-氨基-1-[2-(羟基甲基)-1,3-嘿噻烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮

    拉米夫定拉米夫定

    拉米夫定是核苷类似物,抗病毒药物,对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。

    拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中,阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,对哺乳动物细胞DNA 含量几乎无影响,长期应用可显着改善肝脏坏死炎症性改变并 减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

    拉米夫定信息表
    名称
    标准
    名称
    标准
    商品名称
    拉米呋啶; 贺普丁
    质量标准
    USP26
    产品类别
    医药原料
    性状
    白色结晶或结晶性粉末
    产品含量
    99%
    分子式
    C8H11N3O3S (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮
    分子量
    229.25
    CAS 登录号
    134678-17-4

    外观性状 从甲醇-乙酸乙酯得白色固体,或从沸乙醇结晶

    熔点160~162℃

    折射率 -142 ° (C=1, MeOH)

    拉米夫定 - 制备方法

    对化合物(Ⅰ)进行选择性6-O-磺酰化反应,接着乙酰化得到化合物(Ⅱ),收率96.7%。化合物(Ⅱ)以乙酸作溶剂和3摩尔的溴化氢/L酸(45%,W/V)反应,溴化得到化合物(Ⅲ),收率99%。溴化物(Ⅲ)和3.3摩尔的黄原酸乙酯钾盐,在丙酮中回流,硫代并环合;然后在甲醇中用氨水进行水解,得到化合物(Ⅳ),二步收率72%。化合物(Ⅳ)经柱层析提纯,为结晶性的固体。化合物(Ⅳ)用1.4摩尔的高碘酸钠处理,以使2,3-顺式二醇开环;接着用硼氢化钠还原形成的醛,并用形成缩酮的形式来保护二醇,得到化合物(V),收率60%。化合物(V)硅烷化以保护剩下的伯醇,再脱去缩酮,得到化合物(Ⅵ),收率63%。以四乙酸铅来氧化化合物(Ⅵ)中的二醇,再以二铬酸吡啶铺盐来进一步氧化,得到化合物(Ⅶ),该氧化方法不会影响硫。化合物(Ⅶ)再用四乙酸铅氧化,得到化合物(Ⅷ),收率66%[以化合物(Ⅵ)计]。化合物(Ⅷ)和(Ⅸ),在二氯乙烷中,用TMSOTf作为Lewis酸催化剂,缩合得到化合物(X),收率64%。另外还有化合物(X)的异构体,其量为化合物(X)的一半,它们可用硅胶层析来分离。化合物(X)以氨-甲醇来去乙酰基,收率73%;再以四正丁基氟化铵来脱硅烷化,即得到拉米夫定,收率75%。

    拉米夫定 - 在临床治疗应用方面专家共识

    拉米夫定拉米夫定

    使用方法

    建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次,每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。

    已经批准的治疗对象

    目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响,其中机体免疫状态是重要因素之一,ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标,基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准,但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机:

    (1)、ALT≥2×正常值高限(ULN),并持续增高至少1个月,或6个月以内反复增高,建议实施治疗;

    (2)、ALT持续正常,建议暂不实施治疗,但应每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测;

    (3)、ALT水平在1-2×ULN之间,建议根据病人具体情况(如肝活检结果等),在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下,决定是否实施治疗。无论是否实施治疗均应密切监测和随访。如有可能,建议行肝活组织检查,了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期,为是否实施治疗提供更为科学的依据。

    建议治疗对象

    近年来根据符合循证医学的临床试验报道,对于确诊为慢性乙型肝炎以外的其他HBV相关慢性肝病,应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。在符合医学伦理的基础上和考虑到病人的利益和风险的前提下,建议由有丰富临床实践经验的高年资专科医生或在其会诊指导下慎重使用,并应在实施治疗前充分权衡利益风险、实行病情告知制度、征得病人知情同意、争取病人配合治疗和良好依从性的承诺、加强治疗中和停药后的监测和随访。同时应在临床实践中不断总结,取得共识。

    (1)、接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人:非活动性慢性HBV感染者(非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态者)或慢性乙型肝炎病人因合并有恶性肿瘤接受化疗、因并发自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制剂治疗,可导致HBV再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。病人常在接受化疗2~3个疗程后出现HBVDNA水平升高,继而出现肝功能异常。新加坡一项研究报道,45例病人中16例(预防组)在化疗前开始拉米夫定治疗;29例(对照组)开始化疗时不用拉米夫定,若病人出现乙型肝炎复发,再用拉米夫定治疗。结果显示预防组无1例乙型肝炎复发,对照组则有9例(31%)复发,其中6例病人死亡。提示拉米夫定对免疫抑制患者减少乙型肝炎复发和延长生存期具有一定的预防和治疗作用。较早应用,特别是预防性应用疗效更好。

    最近更新的美国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》中,对于HBV携带者在开始接受肿瘤化疗或有限疗程的免疫抑制剂治疗时推荐预防性应用拉米夫定抗病毒治疗,疗程维持到完成化疗或免疫抑制治疗后6个月。因此,建议对非活动性慢性HBV感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情发作(HBVDNA≥105拷贝/ml,ALT增高≥2×ULN)时实施拉米夫定治疗。对于预防性用药的确切疗效及其利益和风险,尚需进一步评估。由于不同病人并发疾病不同、接受化疗或免疫抑制剂治疗的药物不同、导致肝炎发作的机率不同,因此实施拉米夫定治疗与否、预防性应用或治疗性应用、疗程长短等均应视具体情况,因人而异。

    (2)、肝硬化病人:慢性乙型肝炎持续进展可伴有肝硬化,根据肝功能状态可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。如病毒活跃复制,可加速病情进一步发展,肝脏炎症坏死加重、甚至发生重型肝炎;纤维增生和肝硬化进展,发生功能失代偿;并发肝癌。因此,及时的抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段。研究证明,拉米夫定治疗慢性乙型肝炎不仅可减轻肝脏炎症坏死,同时可减轻肝纤维化。最近的一项研究结果显示,对于有明显肝纤维化或肝硬化病人经拉米夫定治疗后(中位数时间32.4个月)出现病情进展(达到临床终点)者8%,明显低于安慰剂对照组(18%),且Child-Pugh积分≤6的病人治疗效果较好;拉米夫定组发生肝癌4%,也低于对照组(7%)。提示拉米夫定治疗可延缓肝硬化病情进展和减少肝癌发生。

    因此,在对有活跃病毒复制和炎症活动的代偿性肝硬化病人实施综合治疗时,建议将拉米夫定抗病毒治疗作为重要治疗方法之一,而且应当重视早期治疗,特别是在早期肝硬化阶段和出现失代偿倾向时及时阻止疾病进展。失代偿性肝硬化属晚期肝病,并发症多、治疗困难、预后差,有报道5年生存率仅14%,其中有病毒活跃复制的病人易发生肝功能衰竭,病死率更高。因此,根本的治疗当属肝移植。但已有多项研究证明,拉米夫定抗病毒治疗可以延缓病情进展,改善肝功能,纠正失代偿,提高生存率;甚至部分病人可以暂不需进行肝移植。

    因此实施以抗病毒治疗为主的内科综合治疗仍然不可忽视。失代偿性肝病的疗效影响因素众多,包括肝脏功能和结构损害的程度、治疗时机的把握、疗程的长短、出现耐药的早晚、病人的配合程度等。特别要强调的是,拉米夫定治疗并不能全面逆转病人原有的肝脏病理改变,长期治疗过程中可能发生病毒耐药突变而导致疗效下降,病情复发甚至回加重。因此在有条件情况下对失代偿性肝硬化病人应考虑肝移植。由于终止拉米夫定治疗可能导致病情进展,因此对于肝功能失代偿或肝硬化病人不宜随意停用拉米夫定。拉米夫定治疗同时要实施护肝、对症等综合治疗;要加强定期监测和随访,以便及时处理可能出现的病情变化;要加强病人教育,争取良好配合;避免使用不必要或疗效不明的药物。

    (3)、拟接受肝移植和肝移植后病人:为了防止肝移植后乙型肝炎复发,对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎病人,肝移植术前应给予1~3个月的拉米夫定治疗,术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。肝移植术后仍应继续长期使用拉米夫定,但理想的疗程有待进一步确定。研究表明,已出现拉米夫定耐药的乙型肝炎病人接受肝移植后复发率升高,在术前使用阿德福韦,且术中和术后联合使用HBIG可减少复发。因此对这类病人是否或何时实施肝移植应根据患者具体情况慎重权衡利益风险。

    (4)、儿童慢性乙型肝炎病人:拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的经验有限,尚无治疗后长期随访的报道。一项国际多中心的安慰剂双盲对照临床试验中,用拉米夫定溶液(3mg•kg-1•d-1,最大剂量100mg/d)治疗287例2~17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎,疗程52周,乙型肝炎E抗原(HBeAg)血清转换率为25%,明显高于对照组(15%);治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高(35%比15%);治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。相关研究也提示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎与成人相似,是安全、有效的。

    拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准,欧洲乙型肝炎共识和亚太共识也认可拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。最近我国进行的2200例拉米夫定IV期临床试验中,入选的105例12~16岁病人治疗结果显示疗效和安全性与成年病人相似。因此对有抗病毒治疗指征的≥12岁(体重≥35kg)的患儿可实施拉米夫定治疗。由于国内对12岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定临床研究尚未系统进行,疗效和安全性有待确定,且拉米夫定口服溶液尚未批准在国内上市,故暂不推荐对12岁以下病人实施拉米夫定治疗。

    疗效评价

    (1)、疗效评价指标及方法:

    ①、生物化学指标:ALT,如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。

    ②、病毒核酸指标:HBVDNA。

    ③、病毒血清学指标:HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc、

    ④、组织学指标。

    (2)、疗效评价标准:

    ①、生物化学应答:完全应答2次监测ALT均复常(间隔1个月);无应答指ALT未复常。值得注意的是评价生物化学应答时应排除其他药物或疾病的影响。

    ②、病毒核酸应答:完全应答按所采用的HBVDNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定,临床上一般认为采用国际公认检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBVDNA载量<105拷贝/ml为完全应答;部分应答指未达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级;无应答指未达上述标准。

    ③、病毒血清学应答:完全应答指HBeAg/抗-HBe血清转换;部分应答指HBeAg阴转但未出现抗-HBe;无应答指未达上述标准。对HBeAg阴性的患者不进行病毒血清学应答评价。评价病毒血清学应答时,有条件的医院可进行HBeAg定量检测,观察治疗前后的动态变化。

    ④、组织学应答:指治疗前后肝脏炎症坏死和纤维化积分下降≥2。

    (3)、综合疗效评价:

    ①、完全应答指疗程结束时,生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答。

    ②、部分应答指疗程结束时,生物化学、病毒核酸和病毒血清指标介于完全应答和无应答之间。

    ③、无应答指疗程结束时,生物化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答。

    ④、持续应答指病人在停止治疗后经随访仍继续维持完全应答6个月或以上。

    疗程

    疗程至少1年。由于不同病人的治疗应答不同,因而疗程不可能完全相同,应强调疗程个体化和长期性,具体可参照如下。

    (1)、治疗前HBeAg阳性病人,治疗1年时综合疗效完全应答者建议至少再继续用药6个月,间隔每3个月复查1次,仍维持完全应答者可停药观察。

    (2)、治疗前HBeAg阳性病人,治疗1年时综合疗效部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再至少继续用药6个月,间隔3个月复查1次,仍维持完全应答者可停药观察。

    (3)、HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎病人,综合疗效完全应答者疗程至少2年。

    (4)、无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人,治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察,或改用其他有效抗病毒药治疗。对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人,不宜轻易停药,并应加强对症保肝治疗。

    6、监测和随访:在治疗过程中或结束治疗后,定期监测和随访是拉米夫定治疗中不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间和内容应根据病情的严重程度和变化来确定。

    (1)、治疗过程中的监测和随访:

    ①、肝功能:包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次。

    ②、病毒学标志:治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平,治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次,以后每3个月1次检测HBVDNA载量。

    ③、根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指标。

    ④、肝组织学:有条件的单位治疗前后各行肝活检1次。

    ⑤、观察临床表现和不良反应。

    ⑥、了解用药依从性,督促配合治疗和正规用药,告诫不能擅自停药。

    (2)、治疗结束后随访:无论有否治疗应答,停药后都应定期随访。建议停药后前3个月每月1次、以后每3~6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA,以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。如随访中病情变化,应缩短随访间隔时间;如发现病情复发,可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。

    7、治疗过程中ALT升高的处理:临床实践中观察到,在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高(复升)的现象,应具体分析ALT升高的原因,在动态观察ALT变化的同时,继续使用拉米夫定,并给予适当对症治疗。同时,应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性ALT正常。

    (1)、查找原因:注意有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等);有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症);有无酗酒或合并酒精性或非酒精性脂肪肝;有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物;患者是否按规定服药;有无非正规用药甚至假药;是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因,且疗程在6个月以上则应注意是否出现拉米夫定耐药突变,建议及时进行HBVDNA载量和YMDD变异株检测,以明确诊断。

    (2)、处理措施:治疗早期的ALT升高多发生在3个月以内,与治疗早期的继发性免疫增强有关,常提示有治疗应答,建议在继续拉米夫定治疗同时,密切观察,必要时可加强护肝和对症治疗。对于治疗过程中出现的ALT复升,建议根据不同原因和ALT复升的程度,进行相应处理;若确认有拉米夫定耐药突变,改用或联合使用阿德福韦治疗有效。目前不能得到阿德福韦治疗的病人可参考以下方法处理:无失代偿性肝病基础病人:ALT<5×ULN、HBVDNA低于治疗前水平,可继续使用拉米夫定,并密切观察病情变化,加强保肝治疗。ALT<5×ULN、HBVDNA高于治疗前水平或持续不降,考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降,可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。

    ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常,经拉米夫定继续治疗一段时间后仍无好转,建议改用或加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗;也可在严密监测下停用拉米夫定,并连续至少每月1次随访,及时发现病毒耐药突变株和野生株的交替,一旦野生株占优势,且伴有ALT升高立即实施拉米夫定再治疗。有失代偿性肝病基础病人:一旦发生耐药突变和肝炎发作,应慎重处理,原则上应继续使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生物化学指标异常,出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药,应采取积极保肝支持治疗,并密切观察病情变化。

    8、停药-复发-再治疗:停药后复发是治疗慢性乙型肝炎的常见问题。经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的病人停药后复发率高,常出现HBVDNA和ALT等指标反跳;如治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。Schiff等总结拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中40例病人HBeAg血清转换后随访36.6个月(中位数)的患者持续应答率为77%,但亚洲报道的持续应答率则相对较低,为38%-73%;1年和2年的累计复发率分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者复发率高达50%。

    一般来说,复发时间常在停药后的前12个月之内(中位数4个月)。因此,经拉米夫定治疗后不同应答的病人均有一定比例的复发率,复发病人的处理是临床不可回避的问题,应在停药后密切随访,对复发病人及早再治疗。文献报道,拉米夫定治疗有效的病人复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此,对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗,也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。建议对接受拉米夫定再治疗病人,加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。

    鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者,拉米夫定的理想疗程尚未确定,长期治疗耐药突变发生率逐渐增高,所以,在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,经拉米夫定治疗1年后HBeAg阴转、同时HBVDNA阴转和ALT复常、未出现抗-HBe,如继续治疗6个月,仍未出现抗-HBe阳转,原则上可继续治疗,但要权衡继续治疗病情改善和发生耐药突变的利弊。如果患者由于各种原因要求停药,应告知有停药复发的可能性,并须按要求密切随访,如有复发应接受再治疗。

    9、治疗期间耐药突变的发生、临床表现和处理:有研究报道,未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到HBV的YMDD变异株,中国也有类似报道。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗期间,在药物选择压力下发生的HBVDNA聚合酶YMDD基序变异,则与耐药突变(resistantmutation)相关,其中99%表现为YVDD或YIDD变异(rtM204V/I,曾称M552V/I)。YMDD突变常伴随另一个位点突变(rtL180M,曾称L528M),即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般来说,YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后,并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。

    对临床表现轻微的病人继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但也有少数病人,特别是肝脏储备下降的病人如肝硬化及肝功能失代偿者,在继续拉米夫定治疗时病情加重,应引起临床重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明。肝脏病变基础和肝功能的代偿能力可能是重要的影响因素,应进一步加强对临床表现及治疗的研究。出现耐药突变后伴有病情加重时,建议在加强综合治疗措施同时,采取积极有效的方法,如改用或联合阿德福韦治疗。体外实验证实,YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强,可能与其对拉米夫定亲和力下降有关,但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当检测出YMDD变异后继续拉米夫定治疗,部分病人病情仍可继续改善,可能与拉米夫定对残余野生病毒抑制有关。

    10、联合治疗:联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一,其目标是提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究最多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案,需进一步深入研究。一个联合治疗方案是否可行,不仅取决于疗效和安全性,还应根据药品费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性如何等诸多因素进行综合评价。最近,EASL提出了在联合治疗中理想的用药3条标准,即口服吸收好、有良好安全性、有限的疗程,并指出目前最能满足这些标准的药物就是核苷类似物。关于联合治疗应当强调有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计,操作和评估,以作出确切评价,为推荐临床实施提供依据。

    适用症

    乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。

    适用人群

    ⒈适合治疗对象慢性乙型肝炎;按全国病毒性肝炎防治方案,确诊为慢性乙型肝炎,性别不限,年龄16岁或以上,并且符合下列标准。

    ⒉HBeAg阳性,HBVDNA阳性(HBVDNA阳性系指斑点杂交法,不是PCR法阳性,有条件者可作HBVDNA定量测定。没有条件检测HBVDNA的地方,可以HBeAg阳性为准)。

    ⒊HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBVDNA阳性者,考虑有前C区变异情况也适于治疗。

    ⒋ALT高于正常,胆红素低于50μmol/L(3.0mg/dL)。

    附:拉米夫定临床应用专家组(按姓氏笔划为序):

    马亦林、万谟彬、王豪、王耀宗、王宇明、牛俊奇、邬祥惠、成军、刘克洲、任喜民、许家璋、乔光彦、陆志檬、陆玮伦、巫善明、张定凤、张玲霞、张树林、周霞秋、侯金林、姚光弼、姚集鲁、贾继东、徐道振、翁心华、斯崇文

    拉米夫定 - 注意事项

    对拉米夫定和该品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用该品后,肝炎病情可能加重。因此如果停用该品,要对患者进行严密观察,若肝炎恶化,应考虑重新使用该品治疗。对于肌酐清除率<30mL/分的患者,不建议使用该品。该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人,故仍应采取适当防护措施。尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响妊娠期间一般不应使用该品,除非在特殊情况下,医生考虑使用该品对孕妇有利,妊娠最初三个月的患者不宜使用该品。哺乳妇女服用该品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。同时,现有资料并未显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。

    不适应治疗对象:

    自身免疫性肝病。

    遗传性肝病:如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。

    骨髓抑制:血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止,在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。

    不良反应

    1.在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大,乙型肝炎的治疗后加重,胰腺炎,与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现)。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示,多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。

    2.多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似(详见下表)。最常见的不良事件为不适和乏力,呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。

    3.在中国进行的2200例IV期临床研究中还观察到以下不良反应:口干1例,全身猩红热样皮疹1例,磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例,重症肝炎住院1例。在临床活动中的观察:在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告,因此,不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件,是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定在因果关系或所有这些因素的综合结果。

    4.消化系统内部会形成口腔炎,内分泌和代谢失调将导致高血糖,全身无力导致贫血,而纯红细胞再生也会遇到障碍,得淋巴结病。在肝脏和胰腺方面则容易患乳酸酸中毒和脂肪变性、胰腺炎等病,部分人会有过敏反应,如风疹。不良反应还有导致横纹肌溶解、呼吸音异常/哮鸣,更甚者会脱发,瘙痒,患皮疹等症状。

    相互作用

    联合用药的考虑:在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较,发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多,在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之,除了治疗后ALT升高的发生率略高之外,拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中,绝大多数是无临床症状的。

    拉米夫定 - 知识产权

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