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  • 歌舞伎化妆综合征

    1981年,日本学者新川(Niikawa)和黑木(Kuroki)等在同一本同一期杂志上,以不同名称各自报告了5例具有相同临床症状的多发性畸形患者,因患者均面容酷似日本传统戏剧中歌舞伎演员化妆的脸谱,故命名为歌舞伎化妆综合征(Kabukimakeupsyndrome,KMS),又称为新川-黑木综合征、歌舞伎演员综合征及歌舞伎眼综合征,欧美国家则将其称为Niikawa-Kuroki综合征。

    编辑摘要

    目录

    疾病介绍/歌舞伎化妆综合征 编辑

    歌舞伎化妆综合征(Kabuki综合征)主要表现为身体发育不良、骨骼发育障碍、特殊容貌、先天内脏发育畸形、皮肤纹理异常及轻度或中度智力低下等症状。Kabuki综合征1981年第一次同时被Niikawa等和Kuroki等两组日本研究人员报道,他们描述了一组有特殊外貌特点,骨骼发育异常,皮肤纹理异常,身材矮小和力障碍等共同特征的患者,因为这些患者的外貌特点与日本传统歌舞伎演员的装扮相似,故Niikawa等命名其为歌舞伎化妆综合征。此后又有学者称其为Niikawa—Kuroki综合征。由于“化妆(make—up)”二字容易造成患者家属的概念混淆及感情伤害,故现在文献中常见的命名为歌舞伎综合征(KS)。

    流行病学/歌舞伎化妆综合征 编辑

    1988年,Niikawa对62例日本患者进行总结,估计总患病率在日本新生儿中约为1:32000。因为首例报道来自日本,曾认为此类综合征好发于日本人群。而自1981年以来,其他不同国家地区及人种报道的病例数也在相继上升,White等调查其在澳大利亚和新西兰的新生儿中患病率为1:86000,考虑到可能存在一些漏诊病例,他们称这仍是保守数字。基于大量其他文献报道的统计推测非日本人群的患病率与日本人群相似。Matsumoto等2003年对251例歌舞伎化妆综合征患者调查发现,其性别比例男:女为1.16:1。

    歌舞伎化妆综合征患者的确诊年龄为3个月至22岁,平均6.4岁。出生时平均体重为2868g,平均身长为48.3cm,与正常婴儿差异无统计学意义,但出生后身高渐矮于同龄儿童。患儿以6、11、12月出生者为多,3、4月出生者为少,其父母的结婚年龄及患者的出生胎次与正常人群比较无显著性差异。已报道的患者呈散在分布,无地区积聚性,大多数病例父母非近亲结婚,家族中无先天性异常病史,患者面容多有与母亲相似的倾向。

    对于歌舞伎化妆综合征临床表现是否存在人种差异有争议。大多数学者认为所有人种的患者都具有Kabuki面容。但Kaiser—Kupfer等报道一例美国黑人患者不具有弓形眉,该篇作者还指出此例患者的鼻部结构也与典型的歌舞伎化妆综合征不相似。如果用Niikawa等提出的外表特征诊断,这例患者似乎有排除歌舞伎化妆综合征的可能,但Kaiser—Kupfer等再次撰文肯定此患者的歌舞伎化妆综合征的诊断,同时再次提出歌舞伎化妆综合征面容存在种族差异。

    其他一些临床表现也出现因人种而异的特点。Philip等报道16例非13本籍的患者中11例具有除智力障碍以外的神经症状,包括肌张力减退和癫痫J,发生率远大Niikawa等对62例日本患者中8例的报道J。Schrander.Stumpel等在对29例非日本籍患者的研究中再次提到肌张力减退和神经功能问题,如新生儿喂养困难和小头畸形。Wilson等同样报道了新生儿期并发症,肌张力减退和小头畸形更常见于非亚裔患者中。

    发病机制/歌舞伎化妆综合征 编辑

    歌舞伎化妆综合征确切的病因及发病机制尚不清楚,很多学者发现歌舞伎化妆综合征或疑似歌舞伎化妆综合征的患者有细胞遗传学的异常。

    各种报道如染色体1P区段重复dupl(p13.1;p22.1),3和10号染色体之间平衡易位t(3;10)(p25;p15)lo],4号染色体短臂的臂内转位inv4(pl2pter),6q部分单体综合征和12q部分三体综合征der6t(6;12)(q25.3;q24.31),8号染色体区段重复dup8(p22p23),13号假双着丝粒染色体Ll引,15和17号染色体平衡易位t(15;17),(15q;21q)引,Y染色体臂间倒位inv(Y)(pl1.2ql1.23),Y环形染色体,x环形染色体,45,x,r(x)(pl1.2q13),r(Y)(pl1.2ql1.2),45,X/46,x,r(x),45,X/46,X,r(X)(pl1.2q13)¨,其中,大部分细胞遗传学异常与x染色体有关,一些学者推测Kabuki综合征可能是由于x染色体假双着丝粒区域导致。有趣是,Matsumoto等¨发现含有x染色体异常患者比不含x染色体异常的Kabuki综合征患者其相关并发症更加严重。他们推测其x环形染色体是导致类似Kabuki综合征并发症的原因,但并不是Kabuki综合征真正的病因。

    资料显示大部分已报道的家系病例呈连代遗传,如母亲遗传给儿子或女儿,父亲遗传给女儿。曾经两对双胞胎病例的报道,其中一对临床表现具有一致性,而另一对则表现不同。对于后者,可能是形成合子后的突变,但也不能排除多因子遗传的影响。家系病例的讨论中,大部分学者倾向于常染色体显性遗传。

    近来,应用比较基因组杂交(CGH)和荧光原位杂交(FISH)技术,Milunsky等对6例Kabuki综合征患者研究发现都显示8号染色体区段重复dup8(p22p23),重复区域大约3.5Mb大小。这一组染色体异常在20例对照组患者没有表现,其中2例Kabuki综合征患者的母亲和1例对照组患者发现含有杂合子,亚显微机构下染色体8p23.1有倒转。基于此发现,Milunsky等¨指出8号染色体区段重复dup8(p22p23)可能为Kabuki综合征的真正病因。

    到目前为止,至少1例歌舞伎化妆综合征患者应用比较基因组杂交(CGH)技术未发现任何异常,最近Miyake等报道28例典型Kabuki综合征应用荧光原位杂交(FISH)技术,在染色体8p22一p23.1区段也未发现基因重复,指出Milunsky等研究的6例患者可能并不是Kabuki综合征或恰巧是8号染色体区段重复dup8(p22p23)的Kabuki综合征患者u引,究竟8号染色体和Kabuki综合征是否有必然的联系,这还需要进一步做大量的研究工作。当然,Kabuki综合征也很有可能除了8号染色体以外,还同时包括其他染色体如x染色体异常的杂合子疾病。

    许多基因异常导致的微缺失综合征群与Kabuki综合征具有相同的临床表现。如染色体22ql1(veloeardiofaeial综合征,DiGeorge综合征)的患者伴有腭裂、先天性心脏病、肾脏畸形等,这些病变在Kabuki综合征患者中都有报道。但在Kabuki综合征患者检测中未发现其22ql1区域微缺失,显然用染色体22ql1微缺失综合征的病因和发病机制解释Kabuki综合征是行不通的。vanderWoude’S综合征患者与Kabuki综合征患者也有相似临床表现,这是一种常染色体显性遗传病,主要表现为唇裂、腭裂、唇瘘、牙发育不全。但1999年,Makita等证明Kabuki综合征并不是由于染色体lq32-q41VWS1关键区域微缺失造成的。

    歌舞伎化妆综合征患者一个最独特的特征是指尖突出样隆起,这一特征在FG综合征,Rubinstein—Taybi综合征,Fryns综合征和Weaver综合征患者中也有报道。但Kabuki综合征患者的特殊面容特点和以上所提到的几种综合征还是很好区分的。Turner’s综合征与Kabuki综合征也有很多共同点,包括患者大多有合并主动脉缩窄的倾向。事实上,许多学者都提到Kabuki综合征或疑似Kabuki综合征的患者,伴x染色体或45,x细胞系异常,这一点还需将来进一步研究。

    总的来说,目前并无有力证据证明歌舞伎化妆综合征中任何特殊基因的异常,同时也不能肯定Kabuki综合征是一种单基因病。近亲婚配率低,同胞再现率低及男女性别比例相等,降低了常染色体隐性遗传及x连锁遗传的可能性。在已报道的近10组家系中,其遗传模式都表现为不同的常染色体显性遗传,随着更深入的研究,也许可以发现更多新的显性突变。具吸引力的假说是Kabuki综合征也属于微缺失综合征群,如Smith—Magenis综合征、Williams综合征、DiGeorge综合征、Velocardiofacial综合征,这也许可以解释大多数病例散发,而个别家系中的罕见病例是由于微缺失综合征中个体或种系的嵌合现象。

    从胚胎发育的角度上,有学者从其患者合并脆发症,显微镜下可见结节性脆发症,发干扭转、发径不整齐、指甲、牙齿发育不全、齿间隙扩大,圆锥形切牙等,提示其外胚层发育不全。根据指纹和指腹形成开始于胚胎的第6周,第10~12周左右完成,从而认为其发生时间可能在胚胎6~9周之间。

    临床表现/歌舞伎化妆综合征 编辑

    1988年,Niikawa等对62例日本歌舞伎化妆综合征患者研究发现其具有5种典型的临床表现。它包括①特殊面容(100%)睑裂向外侧延长、眼内眦赘皮、下眼睑外侧三分之一轻度外翻,弓形眉伴外侧三分之一眉毛稀疏,鼻尖扁平或鼻中隔较短、弓形腭、腭裂、下唇凹陷、唇裂;耳大而突出,牙齿萌出和排列异常,下颌小,后发际线低等;②骨骼异常(92%)第5手指很短、内弯或第5指中节骨短缩,第4或(和)第5掌骨短缩,腕骨粗,关节松弛,骶骨内凹,脊柱侧凸和脊椎裂,肋骨变形,髋/膝关节脱位,足畸形等;③皮纹异常(93%)皮纹多皱褶,手部尺侧箕型纹增多,指腹突出样隆起,第4、5指单一横纹,断掌,指纹三角的c或d缺失,小鱼际区箕形纹增多等;④轻至中度智力障碍(92%)智商在30~83,平均为62.1;痴呆指数范围在22—71,平均为51.7;⑤发育迟缓(83%)患儿出生体重正常,一年后逐渐低于正常儿童,有83.3%的患儿低于同龄儿童标准差的2.4。这是第一次对歌舞伎化妆综合征进行大样本的临床总结,随着近20年来更多学者对Kabuki综合征的关注,更多关于Kabuki综合征的报道也涌现出来。接下来,该文就从多个方面来具体谈谈歌舞伎化妆综合征的临床表现。

    成长发育:歌舞伎化妆综合征新生儿生长参数正常,大部分患儿生后一年出现发育停滞或发育迟缓,但身高与正常偏差很大或明显低于平均水平并不常见。white等对27例患者研究发现半数以上的患者幼年发育停滞后体重继续增加或表现为青少年及成年肥胖。Kluijt等也报道一例13岁Kabuki综合征患儿正常饮食仍过度肥胖。临床医师应注意Kabuki综合征患儿其肥胖引起的相关并发症风险,有必要应结合治疗方案咨询营养师。约1/4至1/3的患者发现有小头畸形,且非日本籍患者中统计达60%,远远高于日本籍患者中的6%。但小头畸形并不能作为Kabuki综合征的诊断标准。生长激素完全或部分缺乏也可见报道。至少两例报道部分性生长激素缺乏的患者对外源性生长激素治疗是有效的,一个患者的长高速度由3.5cm/年到5.3cm/年,另一个由3.6cm/年到11.2cm/年。喂养困难也会加重发育问题,部分患儿出现胃食管返流或吸收不良,吸吮和吞咽协调能力差需留置胃管。智力障碍一般是指智商(IQ)<70,Niikawa等对62例Kabuki综合征患者研究发现,92%的患者有轻至中度的智力障碍,所有的62例患者智商不超过83。此后不同学者有关Kabuki综合征的报道中,也不乏智商正常的患者。Matsumoto等估计1/6的Kabuki综合征患者智商正常,严重的智力障碍患者其智商(IQ)<35。对于Kabuki综合征患者的智力水平各方面报道并不统一,随年龄增长智商是否下降也并不肯定。歌舞伎化妆综合征患者还特别表现出语言表达和说话发音方面的障碍,发音不清又因口腔肌肉松弛、关节协调能力差及颅面部畸形而加剧。Upton等进行的一项对2例Kabuki综合征成年患者语言特征的调查发现,即使进行矫正练习,患者的音调,响度,节律都较同年龄段的正常人差。推测Kabuki综合征患者的语音系统可能发育迟缓甚至缺失。曾有报道发现歌舞伎化妆综合征患者有自闭症或自闭症的行为,很难进行沟通或交流。但最近对27例Kabuki综合征患者研究发现其具有良好的社会交流能力,对陌生人不友好的目光也很友善。许多患者对音乐表现出了极大的热情和爱好,在一些孩子身上,音乐证明是一个良好的教育他们接受新事物的工具。基于对这点的认识,可以帮助家长和老师制定相关适合于Kabuki综合征患者的有效的教育计划。

    颅面和五官:除了之前提到的典型的面貌特征,Kawame等还观察到患者人中呈梯形。大约有1/3的Kabuki综合征患者合并腭裂或唇裂,而高腭穹在约2/3的患者中可见。唇瘘也在部分歌舞伎化妆综合征患者中有报道。超过60%的Kabuki综合征患者可见牙齿异常,最常见的有牙发育不全,尤其是中切牙和侧切牙,以及前磨牙。其他异常包括错位咬合、小牙症、小牙弓、螺旋形切牙和圆锥牙。上颌骨及面部中央发育不良可能是造成Kabuki综合征患者小牙弓和错位咬合的原因。耳廓畸形、中耳炎、耳聋是Kabuki综合征患者常见的并发症。耳大而突出,呈杯状是其耳廓畸形的主要特点,这一外貌特点也为Kabuki综合征的诊断提供了帮助。中耳炎是常见的并发症之一,这与Kabuki综合征患者内耳畸形有关。并发中耳炎的患者中1/3因合并腭裂而加重,2/3无中耳炎的患者因合并腭裂而增加了其易感性。有报道Kabuki综合征患者中耳聋的发生率高达82%,但实际的患病率可能在20%一30%之间。耳聋的类型包括传导性耳聋、感觉神经性耳聋、混合型耳聋。约1/3—1/2的Kabuki综合征患者有眼部疾患,最常见的包括上睑下垂、斜视、巩膜蓝染、少见的有屈光不正、Peters’畸形、眼球震颤、动眼神经麻痹、MarcusGunn’S现象,白内障、视神经发育不良、先天性巨角膜或小角膜、视网膜缺损等。所有可疑或确诊为Kabuki综合征的患者一开始就诊就应进行眼部的专科检查。

    皮肤纹理:90%以上的歌舞伎化妆综合征患者有皮肤纹理异常,包括皮纹多皱褶,手部尺侧箕型纹增多,指腹突出样隆起,第4、5指单一横纹,断掌,指纹三角的C或d缺失,小鱼际区箕形纹增多等。绝大部分的患者存在指尖突起的肉垫,这也为其诊断提供了一条有力的线索。皮肤色素减少和色素沉着过度也可见报道。

    心血管系统:在Niikawa和Kuroki等最早报道的一系列歌舞伎化妆综合征患者中,只有1例患者报告合并先天性心脏病,房间隔缺损并肥厚性心肌病。Ohdo等第一次撰文讨论2例合并先天性心脏病的Kabuki综合征患者,1例合并室间隔缺损,后自发性闭合。另1例合并复杂畸形,包括右室双出口,动脉导管未闭和主动脉缩窄。此后,后续出现许多Kabuki综合征合并先心病的病例报告,对以往文献统计其患病率在28%~80%之间,虽然先心病中各类缺损的病例大约在40%~50%,但文献报道中最常见的先心病为主动脉缩窄,其次是室间膈缺损和房间膈缺损。主动脉缩窄在男性患者较多见,其他几种先天性心脏病未见明显性别差异,有作者报道房间膈缺损和室间膈缺损患者则以女性患者为多。

    呼吸系统:Peter,son—Falzone等报道颅面畸形的歌舞伎化妆综合征患儿58%合并呼吸道疾病,但呼吸系统畸形在Kabuki综合征患者较少见,有报道在一些合并睡眠呼吸暂停综合征的Kabuki综合征患者行扁桃体全部或部分切除。呼吸系统疾病中反复发作的肺炎却是突出的问题,这与免疫系统异常也有一定关系。膈肌异常也可见部分报道,在非亚裔的患者中较常见,包括先天性膈肌缺损、膈疝、膈神经麻痹。

    消化系统:消化系统疾病在歌舞伎化妆综合征患者中约占5%,主要包括结肠炎,肛门闭锁,肛瘘,胆道闭锁,新生儿肝纤维化,严重的病例需要行肝移植治疗。

    生殖泌尿系统:1wama等第一次报道合并输尿管畸形的Kabuki综合征患者。超过25%的Kabuki综合征患者合并肾脏疾病,包括肾脏异位,肾积水,肾发育不良,马蹄肾。其他病例统计隐睾约占25%,小阴茎占10,尿道下裂在男性患者中也可见报道。生殖方面,其直系父母的遗传病例暗示其Kabuki综合征患者的生育能力并不受到影响。有1例报道原发性卵巢功能不全导致性发育迟缓。

    运动系统:骨骼异常作为Kabuki综合征的诊断标准之一,在Kabuki综合征患者中较常见。最早Niikawa和Kuroki等报道指出第5手指很短、内弯或第5指中节骨短缩,第4或(和)第5掌骨短缩,腕骨粗,骶骨内凹,肋骨变形,足畸形,各种椎骨畸形,如蝶形椎骨,矢状形椎骨,椎间盘间隙变窄,脊柱侧凸和脊椎裂。另有1/2—3/4的患者出现关节松弛,关节脱位也很常见,主要发生在髋/膝/肩关节。10%的Kabuki综合征患者有斜疝或脐疝。

    内分泌系统:最常见报道的内分泌疾病是孤立型女性乳房提早发育。约1/4女性Kabuki综合征患者有过相关疾病,最小的患者年龄约4月大小。中枢性性早熟也有部分学者提到,Pescovitz等指出孤立型乳房早发育和中枢性性早熟是下丘脑促黄体激素释放激素神经元(LHRH)过早被激活的两个不同结果。这也可以理解以上两种不同内分泌疾病的患者,其促性腺激素水平提高,特别是促卵泡激素(FSH)显著增加的共同临床表现J。虽然其性早熟病因尚未明确,Kuroki等推测促性激素分泌可能是下丘脑敏感性降低,对性激素的抑制效应减退所致。而生长激素缺乏、低血糖、先天性甲状腺功能减退、胰岛素依赖型糖尿病,尿崩症等在Kabuki综合征患者中都可见报道。

    免疫/血液系统:约60%的Kabuki综合征患者易感染性增加,特别是Kabuki综合征患者易并发肺炎、上呼吸道感染、中耳炎。并不能确定中耳炎是由于免疫系统异常引起,还是与腭裂及相关颅面部畸形有关,如咽鼓管畸形易诱发中耳炎。严重的免疫缺陷如低丙种球蛋白血症的患者需静脉给与IgG治疗。此外,含有抗IgA抗体的获得性免疫球蛋白血症,自身免疫性溶血性贫血,红细胞增多症和特发性血小板减少性紫癜(ITP)都有部分报道。还有1例患者IgA缺乏其临床表现为自身免疫性疾病,包括桥本甲状腺炎和白癜风。有报道反复感染的1例患者,其体内IgG和IgA低水平表达,诊断为前B细胞急性淋巴细胞性白血病。有学者推测免疫缺陷亦可能是Kabiki综合征患者发生恶性肿瘤的主要原因,还有研究发现其淋巴组织对大豆蛋白A反应性增生丧失,血清中IgG和IgA水平显著下降但IgM水平正常,其对破伤风类毒素和B型流感嗜血杆菌的抗体反应也降低。但具体免疫系统和Kabuki综合征的关系尚需进一步探索。

    神经系统:此前提到,肌张力减退是歌舞伎化妆综合征的一种常见症状,同时在非日本籍的患者中更常见。随年龄的增加此症状有所缓解。一些Kabuki综合征患者表现神经肌肉异常,如上眼睑下垂、面具脸、下唇闭合不全等,患者肌肉活检正常』。神经症状还表现为发音困难和行动障碍,对这类患者提倡理疗和语音矫正。约10%~39%的Kabuki综合征患者有过癫痫发作病史。其发病年龄从新生儿到12岁不等,虽然大部分患者有其相对的临床发作特点,但并不表现出特殊的癫痫类型。2004年,Oksanen等对3名Kabuki综合征患者颞枕区局部脑电图分析发现都含双向或多向波峰,作者推测脑后局部脑电图波峰异常可能为Kabuki综合征患者的共同特征,是否能作为诊断依据还需进一步研究。歌舞伎化妆综合征患者神经系统病例报道常见非特异性脑萎缩或脑室扩大,主要的脑部结构异常如多小脑回,脑室导管狭窄致脑水肿,蛛网膜下囊肿也可见部分报道。

    临床诊断/歌舞伎化妆综合征 编辑

    现在仅仅认识到歌舞伎化妆综合征是一种遗传综合征,其疾病的发生、发展、转归都不清楚。歌舞伎化妆综合征患者的临床表现在新生儿阶段并不明显,这给早期诊断Kabuki综合征带来了困难。同样,对其疾病的发展和表现形式还没有透彻了解又使医生对此类成年患者的诊断感到很棘手。因病因及发病机制还不明确,现阶段诊断Kabuki综合征并无有意义的生化指标和影像学标准,其分子遗传学诊断也还不成熟。这就需要有经验的临床医师和在日常临床工作中细致的观察,更应早期运用心脏及腹部超声以检查心脏及肾脏和肝胆的先天畸形,还提倡定期进行听力筛查和语音矫正,特别是各临床专科应结合其临床表现和相关并发症,考虑是否与此症有关,认真评估,避免漏诊现象的发生。

    临床治疗/歌舞伎化妆综合征 编辑

    歌舞伎化妆综合征现阶段的治疗主要是针对影响日常生活和工作的严重面部、眼部畸形,及内分泌、皮肤病等方面疾病。其他心血管、泌尿生殖等系统的治疗包括畸形矫治、器官移植等,远期效果尚不确定。1996年,都柏林Beaumont医院HamdiKamel等为一名诊断为Kabuki综合征并左肾严重发育不全的14岁爱尔兰女孩行左肾移植术,现患者可从事正常工作,是所有文献报道类似手术中存活时间最长的1例。Kabuki综合征的治疗上,因患儿常合并自身免疫系统异常,免疫能力低下,患儿常死于严重的继发性院内感染,亦可表现为因反复感染住院治疗,已报道的病例有克雷白杆菌肺炎、肺炎球菌肺炎、呼吸道合孢病毒感染、肠道球菌败血症、白色念珠菌泌尿道感染、鼻窦炎、中耳炎等,因此在治疗过程中适当的预防感染措施对降低死亡率是可取的。对一些先天性畸形如先天性心脏病早期矫治,同时在儿童阶段适当控制感染,Kabuki综合征患者大多可以生存至成年。

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