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  • 牛胰岛素

    牛胰岛素,是牛胰脏中胰岛β-细胞所分泌的一种调节糖代谢的蛋白质激素,是一种多肽。其一级结构1955年由英国桑格(S.Sanger)测定。牛胰岛素在医学上有抗炎、抗动脉硬化、抗血小板聚集、治疗骨质增生、治疗精神疾病等作用。中国是第一个合成人工牛胰岛素的国家。1965年8月3日,中国科学院上海生物化学研究所在所长王应睐的组织领导下,与北京大学和中国科学院上海有机化学研究所的科学家通力合作,在经历了多次失败后,终于在世界上第一次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素。人工牛胰岛素的合成,标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途上迈出了重要的一步。

    编辑摘要

    目录

    化学结构/牛胰岛素 编辑

    牛胰岛素牛胰岛素结构模型
    牛胰岛素是一种蛋白质分子,它的化学结构于1955年由英国的科学家桑格测定、阐明:牛胰岛素分子是一条由21个氨基酸组成的A链和另一条由30个氨基酸组成的B链,通过两对二硫链连结而成的一个双链分子,而且A链本身还有一对二硫键。

    以后,科学家们又陆续测定了不同生物来源的胰岛素,发现与桑格首次确定的牛胰岛素的化学结构大体相同。人胰岛素也是如此,只有:A链的第8位由苏氨酸代替丙氨酸、第10位由异亮氨酸代替缬氨酸;B链的第30位由苏氨酸代替丙氨酸。

    人工合成牛胰岛素/牛胰岛素 编辑

    当美国的维格纳奥德(V. du Vigneand,1901-1974)于1953年合成了第一个天然多肽激素(他因此而获得了1955年度的诺贝尔化学奖),英国的桑格(F. Sanger,1918-)于1955完成了胰岛素的全部测序工作(他因此而获得了1958年度的诺贝尔化学奖)之后,人工合成胰岛素就成了一项世界性的热门课题。据媒体报道,1955-1965年间,在世界范围内共有10个研究小组在进行胰岛素的人工合成 。

    研究路线的确定

    1956年,即在桑格因率先测定了牛胰岛素的化学结构,并由此而获得了诺贝尔奖的第二年,另一位英国著名科学家在国际权威的《自然》杂志评论文章中预言:“人工合成胰岛素还有待于遥远的将来”。在这种情况下,1958年的上半年,中科院上海生化所的科技人员提出研究“人工合成胰岛素”这一意义重大、难度很高、国际上还没有人开始研究的基础科研项目。

    然而,对于一个蛋白质的合成来说,必须拿到了与天然物的生物活性和结构完全相同的纯产物,才能算得上实现了它的全合成。由于胰岛素分子不但化学结构复杂,而且还具有蛋白质分子的特定构象。因此,人工合成胰岛素不仅要完成肽链的合成,而且还要求使合成的肽链能够折叠成具有与天然胰岛素同样构象的活性分子。而当时的胰岛素的“家族”中,牛胰岛素是唯一被测定了化学结构的,于是便作出了人工合成牛胰岛素的审慎抉择。

    这一重大基础科研项目一经提出,立即得到中国国家领导的重视。在王应睐所长的同意和支持下,决定将已有的由钮经义领导的蛋白质人工合成组、曹天钦领导的蛋白质结构功能组和邹承鲁领导的酶组联合起来,成立一个由曹天钦任组长的“五人领导小组”,采用五路进军的方案,即1、抓住天然胰岛素A、B链拆合的关键;2、加强多肽的合成力量,发展多肽合成;3、组织生产原料氨基酸和多肽合成试剂;4、开展有关胰岛素构象的研究,并从胰岛素酶解产物中分离纯化天然肽段,以期用作化学合成或酶促合成更大肽段的原料;5、开展肽链的酶促合成和转肽反应的研究,向着牛胰岛素人工合成研究的成功彼岸挺进。

    研究过程

    按照这个方案积极组织人员,使各项研究工作很快顺利展开。首先,在沈昭文的指导下,氨基酸的生产工艺建立起来,胰岛素B链中几个小片段人工合成完成;其后,杜雨苍、张友尚等发现:天然胰岛素A、B链经S—磺酸化后,不仅能分离纯化得到稳定产物,而且容易进行A、B链的重组,并得到有5~10%的胰岛素活性产物。1959年的这一成功,奠定了胰岛素合成可以采用化学合成A、B链的路线,至此,胰岛素的合成研究取得了初步的进展。在此后的几年里,虽投入了“大兵团作战”,但并未取得实质性突破。

    直到1963年,邹承鲁领导研究的天然胰岛素A、B链重组生成胰岛素的产率,由原来的5~10%提高到50%左右;1964年,钮经义、龚岳亭领导的多肽合成组人工合成B链。并与天然A链重组构建胰岛素获得成功;1965年,中科院有机所和北京大学化学系合作,由汪猷和邢其毅领导的联合研究小组完成了胰岛素A链的化学合成,上海生化所化学合成的胰岛素B链进行重组取得成功,并纯化得到了具有与天然胰岛素完全相同的比活性和抗原性的人工合成牛胰岛素结晶,且其结晶形状和酶切图谱也与天然物相同。人工合成胰岛素的成功,宣告了中国科学工作者历经八年的科研攻关,夺得了这项科学竞赛的“世界冠军”。

    牛胰岛素中国科学家成功合成牛胰岛素

    随后,由曹天钦主持起草论文,将这一重要科学研究成果首先以简报形式发表在1965年11月的《中国科学》杂志上,并于1966年4月全文发表。

    科学意义

    人工合成牛胰岛素是科学上的一次重大飞跃,它标志着人工合成蛋白质时代的开始;是生命科学发展史上一个新的重要里程碑.在揭示生命奥秘的伟大历程中迈进了可喜的一大步。同时,它也是中国自然科学基础研究的重大成就。

    医学功能/牛胰岛素 编辑

    抗炎作用     

    牛胰岛素牛胰岛素制成药品
    糖尿病和动脉粥样硬化同是一种炎症性疾病,重危患者如急性心肌梗死、脑出血败血症、烧伤等,即使没患糖尿病也会发生应激性高血糖反应。国外对181例重危患者采用了静脉输注胰岛素,死亡率下降了43%。一周后,C-反应蛋白、炎症因子和一氧化氮明显下降。这说明胰岛素具有保护血管内皮,减少脂质浸润,抑制血管壁炎症,防止脏器功能衰竭。

    抗动脉硬化作用       

    载脂蛋白E基因缺陷是引起动脉硬化的原因。因此临床上可以使用牛胰岛素,不必担心胰岛素会加重动脉粥样硬化的发生。还有人进行了胰岛素口服治疗动脉粥样硬化的试验,结果硬化块减少,硬化面积下降22%-37%,由于口服胰岛素已被胃液破坏,失去降糖作用,故而抗动脉粥样硬化与胰岛素抗炎和保护内皮细胞作用有关,与降糖作用无关。

    抗血小板聚集作用       

    正常的血管内皮细胞具有抗血小板聚集作用,一般不会发生动脉粥样硬化,而高血糖、高血脂、高血压会激活内皮细胞的氧化应激反应,损伤内皮,血小板的聚集作用起到了推波助澜的作用。牛胰岛素的降血糖作用间接起到了保护内皮细胞作用。

    治疗骨质增生     

    牛胰岛素可增强成骨细胞活性,合成胶原纤维,促使骨质对氨基酸的摄取,牛胰岛素还可促使维生素D的合成和钙和吸收,有利于骨质形成,最适合糖尿病合并骨质疏松的治疗。

    治疗精神疾病       

    牛胰岛素新型胰岛素制药品
    牛胰岛素低血糖疗法主要用于中毒性精神病的精神错乱和震颤性谵妄,对焦虑、紧张和神经衰弱也有效。

    不同类别的牛胰岛素也有不同的作用。(牛)胰岛素分为三种类型,即中长效牛胰岛素、短效牛胰岛素、专降餐后血糖的超短效牛胰岛素。

    中长效牛胰岛素也称为预混胰岛素,是把短效胰岛素和中效胰岛素按不同比例混合形成的。它的起效时间为1小时~2小时,持续时间为12小时左右,一天注射两次,一般的2型糖尿病患者都适合,但需要在注射后半小时之后才可吃饭。

    短效牛胰岛素适合于血糖不容易控制的人群,以及餐后血糖特别高的人群。他们在临睡前还需再加一次中长效胰岛素,以维持夜间的基础胰岛素需要量,保持夜间血糖平稳。注射后20分钟~30分钟起效,持续时间为4小时~6小时,一天需要注射3次~4次。它的特点是见效快,浓度大,单位时间内降糖效果强,可以皮下、肌肉或静脉注射。

    专降餐后血糖的牛胰岛素起效特别快,10分钟之后就开始起作用了,它是专门针对餐后血糖高的患者,在注射完毕后即可吃饭。它的持续时间也较其他胰岛素短,为1小时~2小时。

    作用机理/牛胰岛素 编辑

    牛胰岛素胰岛素与糖尿病关系
    为什么牛胰岛素对患者有那么大的作用?这必须从牛胰岛素的作用机理谈起。

    (一)调节糖代谢

    胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用,并抑制糖原的分解和糖原异生,因此,牛胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时,血糖下降迅速,脑组织受影响最大,可出现惊厥、昏迷,甚至引起胰岛素休克。相反,胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高;若超过肾糖阈,则糖从尿中排出,引起糖尿;同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖), 亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。

    牛胰岛素降血糖是多方面作用的结果:

    (1)促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。

    (2)通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度,从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低,加速糖原合成、抑制糖原分解。

    (3)通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活,加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A,加快糖的有氧氧化。

    (4)通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料,抑制糖异生。

    (5)抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶,减缓脂肪动员,使组织利用葡萄糖增加。

    (二)调节脂肪代谢

    牛胰岛素关于胰岛素医学文献
    牛胰岛素能促进脂肪的合成与贮存,使血中游离脂肪酸减少,同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱,脂肪贮存减少,分解加强,血脂升高,久之可引起动脉硬化,进而导致心脑血管的严重疾患;与此同时,由于脂肪分解加强,生成大量酮体,出现酮症酸中毒。

    (三)调节蛋白质代谢

    胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成,一方面抑制蛋白质的分解,因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用,必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此,对于生长来说,胰岛素也是不可缺少的激素之一。

    (四)其它功能

    牛胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内;可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷。[1]

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2010-03-02
    扩展阅读
    1书籍
    2544~560
    3-7
    4中国科学院生物化学研究所档案‘601’工作有关协作问题卷 5-9
    5中国科学院生物化学研究所档案‘601’工作历年大会发言稿卷 24-28
    6王学珍等.北京大学纪事(一八九八——一九九七).北京 北京大学出版社 1998. 540
    7张友尚 谈胰岛素的人工合成.院史资料与研究(中科院内部刊物)2000
    821-24
    9邹承鲁.对人工合成结晶牛胰岛素的回忆.光明日报 1988 1.30
    10中国科学院生物化学研究所档案:‘601’工作简报卷 42-50
    11龚岳亭 人工合成结晶牛胰岛素研究的回忆.院史资料与研究(中科院内部刊物).2000 59
    123-20
    13陈远聪 筹建东风生化试剂厂的回顾.院史资料与研究(中科院内部刊物).2000,
    1435 39
    15康濯 徐水人民公社颂 .人民日报,1958.09.01 第一版
    16龚岳亭 关于人工合成结晶牛胰岛素的回忆.院史资料与研究(中科院内部刊物) 2000
    173-20. 网站
    18论文天下
    19药品资讯网

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