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  • 甲酰胺核苷

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    甲酰胺核苷/甲酰胺核苷 编辑

    摘  要:着重对具有抗癌活性的甲酰胺基噻唑C-核苷(Tiazofurin)类化合物的分子结构特点作了系列分析,提出以异恶唑烷(啉)基环取代现有呋喃核糖环合成新型抗病毒活性的甲酰胺基噻唑C-核苷类化合物的结构优化研究方法和相关化学合成工艺。

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     一、嘌呤核苷酸的合成

      体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径:①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程,称为从头合成途径(denovosynthesis),是体内的主要合成途径。②利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷,经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程,称重新利用(或补救合成)途径(saluagepathway)。在部分组织如脑、骨髓中只能通过此途径合成核苷酸。

      (一)嘌呤核苷酸的从头合成

      早在1948年,Buchanan等采用同位素标记不同化合物喂养鸽子,并测定排出的尿酸中标记原子的位置的同位素示踪技术,证实合成嘌呤的前身物为:氨基酸(甘氨酸、天门冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳单位(N10甲酰FH4,N、N10-甲炔FH4)(图8-3)。

     

    图8-3 嘌呤环合成的原料来源

      随后,由Buchanan和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是,体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基,然后再与核糖及磷酸结合,而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行,可分为两个阶段:首先合成次黄嘌呤核苷酸(inosinemonophosphateIMP);然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。

      1.IMP的合成:IMP的合成包括11步反应:(图8-4)

     

    图8-4IMP的合成

      (1)5-磷酸核糖的活化:嘌呤核苷酸合成的起始物为α-D-核糖-5-磷酸,是磷酸戊糖途径代谢产物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribosephosphatepyrophosphohinase)催化,与ATP反应生成5-磷酸核糖-α-焦磷酸(5-phosphorlbosylα-pyrophosphatePRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同时也是嘧啶核苷酸及组氨酸、色氨酸合成的前体。因此,磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶,此酶为一变构酶,受多种代谢产物的变构调节。如PPi和2,3-DPG为其变构激活剂。ADP和GDP为变构抑制剂。

      (2)获得嘌呤的N9原子:由磷酸核糖酰胺转移酶(amidophosphoribosyltransterase)催化,谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团,形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylaminePRA)。此步反应由焦磷酸的水解供能,是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶,受嘌呤核苷酸的反馈抑制。

      (3)获得嘌呤C4、C5和N7原子:由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamideribotidesynthetase)催化甘氨酸与PRA缩合,生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamideribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应,是合成过程中唯一可同时获得多个原子的反应。

      (4)获得嘌呤C8原子:GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylglycinamideribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GArtranstormylase)。

      (5)获得嘌呤的N3原子:第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上,生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidineribotide,FGAM)。此反应为耗能反应,由ATP水解生成ADP+Pi,供能。

      (6)嘌呤咪唑环的形成:FGAM经过耗能的分子内重排,环化生成5-氨基咪唑核苷酸(5-aminoimidazoleribotide,AIR)。

      (7)获得嘌呤C6原子:C6原子由CO2提供,由AIR羧化酶(AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyaminoimidazoleribotide,CAIR)。医学全在.线提供

      (8)获得N1原子:由天门冬氨酸与AIR缩合反应,生成5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酰胺)核苷酸(4-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似,由ATP水解供能。

      (9)去除延胡索酸:SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化下脱去延胡索酸生成5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似。

      (10)获得C2:嘌呤环的最后一个C原子由N10-甲酰-FH4提供,由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole-4carboxyamideribotide,FAICAR)。

      (11)环化生成IMP:FAICAR脱水环化生成IMP。与反应(6)相反,此环化反应无需ATP供能

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    http://www.med126.com/edu/200712/18201.shtml

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