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  • 端粒

    端粒(英文名:Telomeres)是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构,作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成,端粒酶可用于给端粒DNA加尾,DNA分子每次分裂复制,端粒就缩短一点(如冈崎片段),一旦端粒消耗殆尽,细胞将会立即激活凋亡机制,即细胞走向凋亡。所以端粒其长度反映细胞复制史及复制潜能,被称作细胞寿命的“ 有丝分裂钟”。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 端粒 其他外文名: Telomeres
    作用: 保证每条染色体的完整性 组成: 由简单的DNA高度重复序列组成
    发现者: Elizabeth H.Blackburn等三人 应用: 解决人类衰老癌症等问题

    目录

    简介/端粒 编辑

    电子荧光显微镜下,白色的为端粒电子荧光显微镜下,白色的为端粒

    端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构,能够维持染色体的完整,其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。
    端粒在正常人体细胞中,可随着细胞分裂而逐渐缩短。真核DNA是线形DNA,复制时由于模板DNA起始端为RNA引物先占据,新生链随之延伸;引物RNA脱落后,其空缺处的模板DNA无法再度复制成双链。因此,每复制一次,末端DNA就缩短若干个端粒重复序列,即出现真核细胞分裂中的“末端复制问题”。当端粒缩短到一定程度时即引起细胞衰老。

    端粒的功能除保证DNA完整复制外,还在维持染色体结构稳定(保护染色体不分解和染色体重排及末端不相互融合等),染色体在细胞中的定位(使之不随机分布)和引起细胞衰老等方面起着重要作用。

    概述/端粒 编辑

    端粒是短的多重复的非转录序列(TTAGGG)及一些结合蛋白组成特殊结构,除了提供非转录DNA的缓冲物外,它还能保护染色体末端免于融合和退化,在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长及寿命方面具有重要作用,并与细胞凋亡、细胞转化和永生化密切相关。当细胞分裂一次,每条染色体的端粒就会逐次变短一些,构成端粒的一部分基因约50~200个核苷酸会因多次细胞分裂而不能达到完全复制(丢失),以至细胞终止其功能不再分裂。因此,严重缩短的端粒是细胞老化的信号。在某些需要无限复制循环的细胞中,端粒的长度在每次细胞分裂后被能合成端粒的特殊性DNA聚合酶-端粒酶所保留。

    组成/端粒 编辑

    端粒就像DNA的帽子,保护DNA重要信息不丢失端粒就像DNA的帽子,保护DNA重要信息不丢失

    端粒通常由富含鸟嘌呤核苷酸(G)的短的串联重复序列组成,端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成的,染色体末端沿着5'到3' 方向的链富含GT。在酵母和人中,端粒序列分别为C1-3A/TG1-3和TTAGGG/CCCTAA,并有许多蛋白与端粒DNA结合。一个基因组内的所有端粒,即一个细胞里不同染色体的端粒都由相同的重复序列组成,但不同物种的染色体端粒的重复序列是各异的。哺乳动物和其他脊椎动物染色体端粒的重复序列中有一个TTAGGG保守序列,串联重复序列的长度在2 kb到20 kb之间。

    端粒的重复序列不是在染色体DNA复制时连续合成的,而是由端粒酶(Telomerase)合成后添加到染色体的末端。端粒酶最早是在四膜虫(Tetrahymena)中发现的。端粒除了含有重复DNA序列外,还包含有特殊的非核小体蛋白,即端粒结合蛋白。根据该蛋白的结合特性分为两类,一类与端粒重复序列特异性结合,在维持端粒长度方面起到重要作用,并且对端粒具有保护和调节作用;另一类与3′末端的单链突出结合,用于合成染色体末端的帽子结构以及调节端粒酶活性。[1]

    功能/端粒 编辑

    端粒酶的主要功能

    人类端粒DNA的四连体结构人类端粒DNA的四连体结构
    端粒、着丝粒复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时,端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性(称为端粒的位置效应,TPE)。在大多真核生物中,端粒的延长是由端粒酶催化的,另外,重组机制也介导端粒的延长。胚胎发生中,桑椹胚-胚泡转型(the morula to blastocyst transition)伴随着端粒长度的重新设定。实验建立在在小鼠和牛的胚胎实验。这些胚胎不管是来自自然受精还是体外受精,甚至是由端粒已经缩短的体细胞克隆发育而成,都有端粒长度的重新设定这一过程。端粒酶对这一过程有重要作用,一旦缺少端粒酶,该过程就不能发生。端粒的长度重制能够保证代与代之间的端粒正常,也可能和出生和的老化与肿瘤发生有关。端粒酶,是基本的核蛋白逆转录酶,可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。

    端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用,端粒酶能延长缩短的端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限),从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,在肿瘤中被重新激活,端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。对这个过程的研究可以防止体细胞克隆中的端粒异常,也有助于通过移植和基因治疗的方法解决退型性疾病。 

    端粒DNA主要功能

    第一,保护染色体不被核酸酶降解;
    第二,防止染色体相互融合;
    第三,为端粒酶提供底物,解决DNA复制的末端隐缩,保证染色体的完全复制。

     研究简史 /端粒 编辑

    科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时,发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。端粒本身没有任何密码功能,它就像一顶高帽子置于染色体头上。在新细胞中,细胞每分裂一次,染色体顶端的端粒就缩短一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂了。这时候细胞也就到了普遍认为的分裂100次的极限并开始死亡。因此,端粒被科学家们视为“生命时钟”。

    科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。1984年,分子生物学家在对单细胞生物进行研究后,发现了一种能维持端粒长度的端粒酶,并揭示了它在人体内的奇特作用:除了人类生殖细胞和部分体细胞外,端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用,但它却能维持癌细胞端粒的长度,使其无限制扩增。早在30年代,缪勒(Muller)和麦克林托克(Meclintock)等就已发现了端粒结构的存在。1978年,四膜虫的端粒结构首先被测定。1990年起,凯文·哈里(Calvin Harley)就把端粒与人体衰老挂上了钩:第一、细胞愈老,其端粒长度愈短;细胞愈年轻,端粒愈长,端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时,就出现衰老,而当端粒缩短至关键长度后,衰老加速,临近死亡。第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短,分裂一次,缩短一点,就像磨损铁杆一样,如果磨损得只剩下一个残根时,细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30~200bp(碱基对)。第三、研究发现,细胞中存在一种酶,它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行,而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞,体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是,恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶,端粒酶阳性的肿瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶耥端挝酶作为肿瘤治疗的靶点,是当前较受关注的热点之一。其他与寿命有关的基因也在被不断地发现,它们的工作原理与端粒相似。科学家们不但希望能找到人体内所有的生命时钟,更希望找到拨慢时钟的方法。目前很多植物的端粒酶已被提取出,许多国家的研究组正在从事相关课题的研究。有观点声称,即使可保护端粒在分裂中不被降解的药物被发明,其对于生命常青的意义也有待商榷,应为当一个老年人被植入年轻的端粒后,其身体是否能接受还是一个问题。凭借“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果,揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘的三位美国科学家(美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth Blackburn)、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德(Carol Greider)、美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克(Jack Szostak)。) 获得2009年的诺贝尔生理学或医学奖。

    最新研究成果

    从2007年开始,首个以端粒为靶标的TA-65营养补充片剂就能够从医生那里买到。制药商T.A.科学公司表示,TA-65片剂能够提高人体的骨密度和免疫能力,对于与衰老相关的生物标记物也有一定的作用,服用了这种片剂的人报告说,他们的运动、视觉和认知能力都有所增强。但是,旨在延缓老化的端粒酶激活疗法也可能增加罹患癌症的概率。有研究表明,提升小鼠体内端粒酶的活性,会使它们更容易患上皮肤癌乳腺癌

    2012年根据美国杜克大学基因组学与政策研究所的科学家进行的一项新研究,家庭暴力可能对儿童的DNA造成破坏并导致早衰。研究指出,遭受两种以上家庭暴力的儿童染色体端粒缩短速度更快,与同龄人相比患心脏病的时间提前7到10年。

    2012年8月,芬兰研究人员发现,严重超负荷工作会引起人体细胞基因中的染色体端粒(telomeres)缩短,加速人体衰老。

    2013年2月,美国卡内基-梅隆大学研究人员发表的研究报告说,有些人更容易患感冒原因可能在于这部分人的白细胞端粒较短。通过研究发现,白细胞端粒较短的人接触感冒病毒后的感染风险要高于端粒较长者。值得注意的是,随着成年人年龄增加,白细胞端粒长度“预测感冒”的能力就越强。其中,一种特定类型的白细胞——CD8CD28-T细胞的端粒长度“预测感冒”的能力最强。
    研究人员介绍说,这类白细胞的一个重要作用就是清除已感染病毒的细胞,但它们的端粒与其他类型白细胞相比,缩短得更快。此前就有研究发现,这类白细胞端粒缩短与免疫系统标记物减少有关。他们推测,感冒病毒来袭时,端粒较短的T细胞无法像端粒较长的T细胞那样增殖迅速,因此难以高效清除受感染的细胞。

    研究应用/端粒 编辑

    端粒长度的维持是细胞持续分裂的前提条件。[2] 在旺盛分裂或需要保持分裂潜能的细胞,如生殖细胞,干细胞和大多数癌细胞中,端粒酶(Telomerase)被激活,它在端粒末端添加端粒序列,保证这些细胞中端粒长度的稳定,维持细胞的分裂能力。细胞中有端粒酶的存在并不能保证端粒的延伸。因为端粒DNA的四个TTAGGG重复序列可以形成一种四链的G-四链体结构。该结构非常稳定,会阻止端粒DNA与端粒酶的相互作用。中科院动物所谭铮领导的端粒与衰老研究组研究发现了一种hnRNP A2*蛋白,它可以与端粒DNA和端粒酶发生作用,主动打开端粒G-四链体结构,将端粒3’端的5个碱基暴露出来,促进它和端粒酶RNA模板配对,从而增强端粒酶的催化活性和进行性。在器官组织中,hnRNP A2*的表达水平与端粒酶活性呈正相关。在细胞内hnRNP A2*蛋白伴随着端粒酶共定位于卡佳尔体和端粒。在细胞中认为表达hnRNPA2*可以使端粒延长,降低表达则使端粒缩短。这些特征说明hnRNPA2*决定了端粒DNA是否可以得到延长,因此它在调控端粒长度平衡,维持细胞的分裂能力中起着重要作用。该研究成果在PNAS发表,为遗传疾病研究提供了重要理论依据。

    相关遗传病 /端粒 编辑

    在染色体亚端粒区存在高度同源性序列在减数分裂过程中发生异常同源重组,而导致该区域发生微小的缺失、重复或染色体相互易位,称为染色体亚端粒区重组异常。该疾病患者主要表现为不同程度的智力低下、伴有生长发育迟缓和各器官系统的畸形。三体综合征。

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    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2015-05-08
    [2]^引用日期:2015-05-08

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