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  • 肝性卟啉病

    肝性血卟啉病又称Waldenstrom综合征、急性间歇性卟啉症(AIP)。本病是由于肝内卟啉代谢紊乱所引起的间歇发作性腹痛、呕吐、便秘及神经精神症状等一系列症候群。以青壮年人发病为多。本病为常染色体显性遗传性疾病。在卟啉代谢合成胆红素过程中,由于卟胆原合成酶缺乏,卟胆原不能代谢而在体内积聚,使胆红素合成减少,可通过反馈作用使δ-氨基酮戊酸合成酶活性增加,结果δ-氨基酮戊酸和卟胆原性在体内产生增多,它们的增多可通过直接或间接机制在神经传递功能中起毒性作用,进而引起本病的发作。

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    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 肝性卟啉病 外文名: porphyria
    就诊科室: 内科 发病部位: 腹部

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    体征/肝性卟啉病 编辑

    肝性卟啉病肝性卟啉病
    1.急性间歇型临床多见。中山医学院第一附属医院近10年来不完全统计,在肝性卟啉病17例中,本型即占15例。发病年龄23~58岁,20~30岁者8例。男7例,女8例,文献报道青春期以前及60岁以后发病者极少。腹痛及(或)神经精神症状为本病特征,由于体内卟啉不增加,故无光感性皮肤损害。腹痛突然发生,程度轻重不一,一般为中度以至重度绞痛或仅有重压感。疼痛呈阵发性或持续性加重,常泛发于全腹,有时痛虽局限,但无固定位置。腹软,无固定压痛点。常伴恶心、呕吐和便秘。有时在腹部可触及肠环,肠蠕动音正常或减弱。X线腹部平片见扩张的肠环;钡餐胃肠道检查则可见小肠痉挛,在小肠痉挛的近侧端可见扩张的肠环。可有发热,白细胞数增高。曾有报道因此误诊为急腹症而进行剖腹探查。有时腹痛在一侧涉及背部并向膀胱、外生殖器放射,而与肾绞痛类似。腹痛发作持续时间长短不一,频度亦不一定,缓解期可长可短。有些病人只发作1~2次后即终身不发,但亦有每年皆发作一二次,甚至多次者。一般认为腹痛的病因系由于自主神经病变使小肠肌的神经支配不平衡,或卟啉前体的毒性作用,引起肠痉挛所致。神经精神症状多种多样,常在腹痛后或与腹痛同时出现,亦可先于腹痛或单独出现。周围神经受损表现为肢体上行性瘫痪,感觉异常,腱反射消失,有时可出现踝阵挛阳性而跟腱反射消失的异常表现,12对脑神经均可受累,以面神经瘫痪为多见,自主神经受累可有多汗,心动过速,血压波波动甚至出现直立性低血压。窦性心动过速每于发作时出现,缓解时消失,可作为疾病活动的一个指征。脑干受累可出现吞咽障碍,声带麻痹和呼吸中枢麻痹,声音嘶哑甚至失声常为呼吸中枢麻痹的先兆。下丘脑受损可出现利尿激素不能正常分泌综合征;并由此引起抽搐、谵妄以至昏迷。精神症状主要为类似精神分裂症、癔症和神经衰弱等。神经精神症状出现以后,一般预后不良。晚期往往出现肝硬化、肝功能损害、甚至黄疸腹水肝性脑病等严重情况。发作时尿呈红色,如葡萄酒样。有时尿在刚排出时颜色正常,但经曝晒、加酸或加热后则转为红色,对诊断本病有一定帮助。尿排出-氨基酮戊酸及卟胆原增加(正常人每天从尿排出氨基酮戊酸7~32mg),尿卟胆原试验阳性,为诊断本病的重要实验室根据。
    2.迟发性皮肤型发病多在中年以后,男性多见,皮肤可有湿疹样、荨麻疹样、夏令痒疹样和多型性红斑,多在曝光后一段时间出现。阳光充足时,身体暴露部位的皮肤往往因轻微创伤或受压后而出现带有水疱的红斑,以后疱内渗血、糜烂、结痂并形成瘢痕。慢性皮肤损害可有多毛、色素沉着、粟粒疹以及类似硬皮病、皮肤炎的表现。有不同程度肝损害,系卟啉在肝内沉积所致。部分病人伴有酒精性肝硬化,还有一些则伴有肝腺瘤。喝酒,使用雌激素或铁剂,以及与六六六接触等,常为发病的诱因。发作时,尿排出尿卟啉Ⅰ增加,-氨基酮戊酸和卟胆原正常。缓解时,尿排出尿卟啉Ⅰ减少,而粪排出卟啉增加。
    3.混合型或变异性发病年龄多在10~30岁,临床表现兼有上述两型的特点。本型是南非中年白人中的一种显性遗传肝性卟啉病,可以追溯到一个从荷兰移民去的白人家族。成年期发病除腹部症状、神经症状外,还有皮肤对光敏感病变。皮肤对光敏感轻微,偶尔出现疱疹。皮肤病变为间歇性,有时为本病的惟一临床症状。部分病人急性发作有腹痛和瘫痪无力。轻微机械性皮肤创伤,有时诱发皮肤病变。妇女妊娠期皮肤病变较显著。在间歇期巴比妥类药物、氯化奎宁、酒精和麻醉药可诱发急性发作,应该视为用药禁忌。严重病例腹部症状、神经症状和肝功能损害症状和急性间歇型相似。卟啉代谢紊乱的特点是在间歇期或潜伏期,尿中卟啉及卟啉前体-氨基乙酰丙酸和卟胆原阴性,而粪中排出大量粪卟啉和原卟啉。在急性发作期,粪中大量排出粪卟啉和原卟啉,尿中-氨基乙酰丙酸和卟胆原也明显增多,是诊断要点。
    4.遗传性粪卟啉型可见于任何年龄,男女相等,有明显家族病史。病情潜隐而无症状,仅粪便排出粪卟啉增多。但在巴比妥、甲丙氨酯(眠尔通)、苯妥英钠等药物诱发下可出现急性间歇型的临床表现。皮肤病变少见,个别病人可出现光感性皮肤损害。它的生化诊断特点是粪中大量粪卟啉Ⅲ型排出,但没有原卟啉。尿中粪卟啉Ⅲ型可能不增加。但当急性发作时,尿中粪卟啉Ⅲ及其前体卟胆原与-氨基乙酰丙酸含量都增多,粪中粪卟啉Ⅲ当然更多。

    病因/肝性卟啉病 编辑

    肝性卟啉病肝性卟啉病
    1.急性间歇型急性间歇型血卟啉病较为多见,为常染色体显性遗传疾病,由PBG脱氨酶(尿卟啉原合成酶)缺乏所致。这种缺陷使肝内PBG转变成尿卟啉原Ⅲ减少,由此而发生的血红素合成障碍引起ALA合成酶的作用加强,结果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。
    2.迟发性皮肤型迟发性皮肤型血卟啉病为最常见的血卟啉病,系由肝内尿卟啉原脱羧酶缺乏所致。是常染色体显性遗传。病例呈散发性分布,男性患者比女性多,多数患者没有家族史。有些人虽有尿卟啉原脱羧酶的酶活性减低的生化缺陷,但尿中尿卟啉的排泄不一定增多,临床上也不一定有明显症状。遗传缺陷与酒精中毒、肝内铁负荷过重、肝损坏女性激素等后天因素的协同作用使尿卟啉脱羧酶的活性进一步减低或ALA的形成受到刺激,结果使尿卟啉的形成明显增加,从而导致迟发性皮肤型卟啉病的发病。
    3.混合型或变异型混合性卟啉病是原卟啉原氧化酶和血红素合成酶减少所致的疾病,由常染色体显性遗传,两性均可得病。
    4.遗传性粪卟啉型遗传性粪卟啉病是一种很少见的卟啉病。属常染色体显性遗传疾病,由粪卟啉原氧化酶缺乏所致。部分患者有光感性皮肤损害,其临床表现与急性间歇型卟啉病相似。本病患者粪中虽亦有大量粪卟啉排出,但原卟啉的含量一般都较低。急性发作时,尿中也可有大量尿卟啉、粪卟啉、ALA和PBG。恢复期可变为正常。

    生理/肝性卟啉病 编辑

    肝性卟啉病肝性卟啉病
    1.病理因素
    (1)遗传因素:卟啉为动物体内血红蛋白肌红蛋白过氧化氢酶、过氧化物酶细胞色素等合成过程的中间产物。人体常见的有粪卟啉Ⅰ、Ⅲ,尿卟啉Ⅰ、Ⅲ,和原卟啉Ⅸ几种。另外有卟胆原,为一卟啉前体,它在某种卟啉病人尿中大量排出。尿色正常,但尿在日光下放置几小时后,尿色加深,变成红棕色,是卟胆原变成尿卟啉的结果。各种卟啉都是有色物质,在经过特制滤光板的紫外线下,均显红色荧光,因此可以荧光比色定量。粪卟啉溶于乙醚而尿卟啉不溶,便于分离。各种卟啉在分光镜光谱中有不同的吸光带。下述情况可使卟啉和卟啉前体(-氨基酮戊酸、卟胆原)增多而导致血卟啉病。
    ①血红素合成障碍。
    ②本体阻遏物或操作基因突变。
    ③酶的缺陷:如尿卟啉原Ⅰ合成酶缺乏,卟啉原不能进一步环化成尿卟啉原,使卟啉原累积;或尿卟啉原Ⅲ辅合成酶不足,卟胆原不能转变为尿卟啉原Ⅲ而只能转变为尿卟啉原Ⅰ型。
    (2)其他因素:某些药物,如磺胺巴比妥类氯化奎宁麻醉药等,以及化学、中毒,以及感染、饮酒劳累、精神刺激、月经和妊娠,其他疾病如肝肿瘤时都可诱使本病发作。
    2.病理病理改变主要在肝脏,可见有大量卟胆原沉积:当出现有皮肤病变时,除卟胆原外,并可见有卟啉。肾脏亦有卟胆原,骨髓则很少。神经系统可以有神经纤维脱髓鞘改变,细胞肿胀和退行病变。皮肤病变有红斑、水疱、瘢痕形成和色素沉着。

    诊断/肝性卟啉病 编辑

    肝性卟啉病肝性卟啉病
    1.急性间歇型诊断该病的最重要的依据是尿中存在着大量ALA及PBG。本病比较少见,易被忽视。遇到原因不明的腹痛必须考虑急性间歇性卟啉病的可能。原因不明的神经功能紊乱,特别是末梢神经症状、局部肌无力、松弛性瘫痪等,神经精神病或精神病因服用巴比妥酸盐而加重,或与月经来潮同时发作,或正在服用女性激素或避孕药时发作者都要怀疑卟啉病的可能。
    2.迟发性皮肤型最主要的发现是尿中有较多尿卟啉和粪卟啉,尿呈红色。
    3.混合型或变异型主要表现为皮肤轻微损伤后出现真皮擦伤、浅表糜烂和水疱。
    4.遗传性粪卟啉型部分患者有光感性皮肤损害,其临床表现与急性间歇型卟啉病相似。
    实验室检查:
    1.急性间歇型刚解出的尿颜色大多正常,但若将尿置于直接日光中,尿逐渐变成暗红色,甚至变成黑色。这是PBG在光的作用之下转变成红色的尿卟啉和卟胆素的结果。产生的尿卟啉有特殊的光谱,在紫外线照射下发出红色荧光。如将尿液变成强酸性,煮沸30min,尿色迅速变成暗红色或棕红色。二甲氨基苯甲醛试验(Watson-Schwartz试验)是检查PBG的一种简单可靠的方法。PBG与二甲氨基苯甲醛(Ehrlich氏醛试剂)发生反应而变成深红色。尿胆原或吲哚与此试剂也产生红色,但这两种物质加氯仿或丁醇振摇后,红色被这种溶剂提去,而PBG的红色仍在水层中。本病急性发作时,此试验经常呈强阳性反应;在缓解期通常也是阳性的,但有时也可阴性;隐性病例此试验的结果为弱阳性或阴性。
    最可靠的诊断依据是用层析法测定尿中ALA及PBG的含量,特别是对发作间歇期和隐性病例。在急性发作期,PBG排泄量约50~200mg/d(正常范围为0~4mg/d),ALA排泄量约为20~100mg/d(正常范围为0~7mg/d)。AIA和PBG测定值常随临床症状改善而下降。对发作期病例,在临床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛试验的阳性结果,就能确立诊断。
    2.迟发性皮肤型尿中ALA及PBG的排泄并不增多。粪中粪卟啉常明显增多,原卟啉正常或中等度增多。大多数病人没有贫血,少数病人可有轻度红细胞增多。因患者常有肝病,尿胆原可能阳性,血清转氨酶可增高,磺溴酞钠的排泄常低于正常。
    3.混合型或变异型最主要的实验室发现是在发作和缓解期即整个病程中胆汁及粪中含有大量粪卟啉和原卟啉,即使症状很轻微或在儿童期,也有同样发现。在急性发作时,尿中ALA、PBG均明显增多,有时尿卟啉和粪卟啉也明显增多。
    4.遗传性粪卟啉型本病患者粪中虽亦有大量粪卟啉排出,但原卟啉的含量一般都较低。急性发作时,尿中也可有大量尿卟啉、粪卟啉、ALA和PBG。恢复期可变为正常。
    其他辅助检查:目前尚无相关资料。

    治疗/肝性卟啉病 编辑

    肝性卟啉病肝性卟啉病
    1.急性间歇型
    (1)氯丙嗪对减轻腹痛及缓解神经精神症状有效,一般每次12.5~100mg,3~4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)较氯丙嗪更有效,每次5~10mg,3~4次/d;也可肌内注射,必要时每3~4小时重复1次。还可采用冬眠疗法。严重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小时肌注125mg,0.1%普鲁卡因400ml静脉滴注(过敏试验阴性后)对疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50~100mg,肌内注射,能迅速地暂时止痛,但由于容易成瘾,应尽量少用或不用。
    (2)依地酸有抑制ALA合成酶的作用,且加速尿卟啉锌复合物的排泄。口服依地酸钙钠每次1g,4次/d;或0.25~0.5g加入生理盐水或葡萄糖液稀释成0.25%~0.5%静脉滴注,2次/d。3~5天为一个疗程。停药2~4天后进行下一疗程,一般可用3~4个疗程。
    (3)正铁血红素:正铁血红素能以负反馈机制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉减少,是抢救危重急性血卟啉病的有效手段。对急性发作的患者如用葡萄糖等其他治疗方法不能使之在一天内趋于稳定则应给予正铁血红素。重症患者应极早使用。一般剂量为每次2~4mg/kg,用生理盐水稀释后以≤40mg/min的速度静脉注射,6~10min注射完毕;也可加入500ml生理盐水中静脉滴注。两次静脉注射至少间隔12h。也可每天静脉注射1次,24小时内总量≤6mg/kg。疗程3~5天。一般24~48h症状很快改善,出现临床和生化的缓解;一般耐受性良好,用药前及用药期应监测凝血情况,避免与其他的抗凝剂同时使用。可有短暂低热和血栓性浅表静脉炎,大剂量静脉注射时,可能发生短暂的肾损伤。
    (4)激素:有些病例特别是伴有直立性低血压的病人,用糖类肾上腺皮质激素如泼尼松(强的松),每天30~60mg治疗效果良好。但需长期应用,不易停药。少数急性血卟啉病发作与月经周期有明显关系的病例,应用雄激素、雌激素或口服女性避孕药有良效,而有些病人的发作可能与之有关,因此雌激素或避孕药的使用必须个体化。
    (5)其他对症处理:小剂量利舍平对神经精神症状者有一定效果。伴有烦躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心动过速可用普萘洛尔(心得安)治疗。高血压者使用降压药(但不宜使用甲基多巴,因其加重症状)。严重便秘者可用新斯的明治疗。注意维持水电解质平衡。如能早期诊断、注意防治,预后不一定很差。长期反复发作者,预后欠佳。有神经症状者预后不良,病人常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸麻痹,病死率约为15%~20%。死亡病例大多是小于30岁的青年。早期发现病人,注意避免各种诱发因素,发作期间注意支持疗法和护理,特别对呼吸麻痹病人进行呼吸监护,合理应用血红素抢救治疗,病死率可大为降低。随着年龄的增长,本病倾向于减轻,预后较好。
    2.迟发性皮肤型
    (1)静脉放血:静脉放血对迟发性皮肤型血卟啉病患者有肯定的治疗价值。放血疗法的理论基础还不完全清楚。一般认为肝脏中卟啉的积聚和尿中卟啉的排泄增多是肝内卟啉合成过多所致。放血后体内血红蛋白的产生增加,这样使原来产生过多的卟啉和卟啉原纳入合成血红蛋白的正常渠道中去。另外也与放血减轻肝内的铁负荷有关。每次放血约400ml,年老体弱、心脏病、肺气肿患者每次放血量可以减半。当尿卟啉排出显著减少至尿总卟啉含量降至0.5mg/L或血红蛋白降至110g/L时停止放血。一般放血2.4~3L(每周或隔周放血0.47L)显效。皮肤损害可在几个月内消失,但个体差异较大。
    (2)氯喹或羟氯喹(羟基氯奎):该药在肝细胞内与卟啉和铁质结合后从尿中排出。氯奎125mg/d,每周2次,羟氯喹100mg/d,每周2次,疗程可达数月至数年。迟发性皮肤型病人可获得完全的临床和生化的缓解,且耐受良好。但在治疗过程中应密切观察肝功能。当尿中尿卟啉低于每天100μg时,停止服用。缓解期至少持续20个月。复发后重复用药仍然有效。先静脉放血可减少氯喹的用量。不能使用常规剂量的氯奎或羟氯喹(羟基氯奎),因为它们可致短暂但有时是严重的肝损害而使光感性皮肤损害加重。
    (3)忌酒可使皮肤症状减轻,并使肝功能得到改善。迟发性皮肤型预后一般较好。
    3.混合型和遗传性粪卟啉型参见急性间歇型和迟发性皮肤型。1.急性间歇型
    (1)氯丙嗪对减轻腹痛及缓解神经精神症状有效,一般每次12.5~100mg,3~4次/d。丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)较氯丙嗪更有效,每次5~10mg,3~4次/d;也可肌内注射,必要时每3~4小时重复1次。还可采用冬眠疗法。严重腹痛以及四肢腰背疼痛的病例可用阿司匹林。一磷酸腺苷每12小时肌注125mg,0.1%普鲁卡因400ml静脉滴注(过敏试验阴性后)对疼痛有效。哌替啶(度冷丁)50~100mg,肌内注射,能迅速地暂时止痛,但由于容易成瘾,应尽量少用或不用。
    (2)依地酸有抑制ALA合成酶的作用,且加速尿卟啉锌复合物的排泄。口服依地酸钙钠每次1g,4次/d;或0.25~0.5g加入生理盐水或葡萄糖液稀释成0.25%~0.5%静脉滴注,2次/d。3~5天为一个疗程。停药2~4天后进行下一疗程,一般可用3~4个疗程。
    (3)正铁血红素:正铁血红素能以负反馈机制抑制ALA合成酶使△-ALA、PBG和卟啉减少,是抢救危重急性血卟啉病的有效手段。对急性发作的患者如用葡萄糖等其他治疗方法不能使之在一天内趋于稳定则应给予正铁血红素。重症患者应极早使用。一般剂量为每次2~4mg/kg,用生理盐水稀释后以≤40mg/min的速度静脉注射,6~10min注射完毕;也可加入500ml生理盐水中静脉滴注。两次静脉注射至少间隔12h。也可每天静脉注射1次,24小时内总量≤6mg/kg。疗程3~5天。一般24~48h症状很快改善,出现临床和生化的缓解;一般耐受性良好,用药前及用药期应监测凝血情况,避免与其他的抗凝剂同时使用。可有短暂低热和血栓性浅表静脉炎,大剂量静脉注射时,可能发生短暂的肾损伤。
    (4)激素:有些病例特别是伴有直立性低血压的病人,用糖类肾上腺皮质激素如泼尼松(强的松),每天30~60mg治疗效果良好。但需长期应用,不易停药。少数急性血卟啉病发作与月经周期有明显关系的病例,应用雄激素、雌激素或口服女性避孕药有良效,而有些病人的发作可能与之有关,因此雌激素或避孕药的使用必须个体化。
    (5)其他对症处理:小剂量利舍平对神经精神症状者有一定效果。伴有烦躁不安、抽搐者可用副醛(聚乙醛)或水合氯醛。心动过速可用普萘洛尔(心得安)治疗。高血压者使用降压药(但不宜使用甲基多巴,因其加重症状)。严重便秘者可用新斯的明治疗。注意维持水电解质平衡。如能早期诊断、注意防治,预后不一定很差。长期反复发作者,预后欠佳。有神经症状者预后不良,病人常在一次急性发作中死于上升性瘫痪或呼吸麻痹,病死率约为15%~20%。死亡病例大多是小于30岁的青年。早期发现病人,注意避免各种诱发因素,发作期间注意支持疗法和护理,特别对呼吸麻痹病人进行呼吸监护,合理应用血红素抢救治疗,病死率可大为降低。随着年龄的增长,本病倾向于减轻,预后较好。
    2.迟发性皮肤型
    (1)静脉放血:静脉放血对迟发性皮肤型血卟啉病患者有肯定的治疗价值。放血疗法的理论基础还不完全清楚。一般认为肝脏中卟啉的积聚和尿中卟啉的排泄增多是肝内卟啉合成过多所致。放血后体内血红蛋白的产生增加,这样使原来产生过多的卟啉和卟啉原纳入合成血红蛋白的正常渠道中去。另外也与放血减轻肝内的铁负荷有关。每次放血约400ml,年老体弱、心脏病肺气肿患者每次放血量可以减半。当尿卟啉排出显著减少至尿总卟啉含量降至0.5mg/L或血红蛋白降至110g/L时停止放血。一般放血2.4~3L(每周或隔周放血0.47L)显效。皮肤损害可在几个月内消失,但个体差异较大。
    (2)氯喹或羟氯喹(羟基氯奎):该药在肝细胞内与卟啉和铁质结合后从尿中排出。氯奎125mg/d,每周2次,羟氯喹100mg/d,每周2次,疗程可达数月至数年。迟发性皮肤型病人可获得完全的临床和生化的缓解,且耐受良好。但在治疗过程中应密切观察肝功能。当尿中尿卟啉低于每天100μg时,停止服用。缓解期至少持续20个月。复发后重复用药仍然有效。先静脉放血可减少氯喹的用量。不能使用常规剂量的氯奎或羟氯喹(羟基氯奎),因为它们可致短暂但有时是严重的肝损害而使光感性皮肤损害加重。
    (3)忌酒可使皮肤症状减轻,并使肝功能得到改善。迟发性皮肤型预后一般较好。
    3.混合型和遗传性粪卟啉型参见急性间歇型和迟发性皮肤型。[1]

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    参考资料
    [1]^引用日期:2010-05-08

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