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  • 肝性脑病的诊断与治疗

    《肝性脑病的诊断与治疗》由高歌、郭淑华主编于2008年7月在人民卫生出版社出版的一本医学书籍。

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    定义/肝性脑病的诊断与治疗 编辑

    肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)指各种严重肝脏疾病所致的代谢紊乱,影响中枢神经系统功能,出现以精神、神经症状为主的一种肝脑综合征。其发病机制迄今未明,一般认为是由于某些代谢毒性物质的生成增多或代谢物质间的比例失衡等多种因素作用的结果。

    详细内容/肝性脑病的诊断与治疗 编辑

    1、诊断根据患者有严重肝病或广泛门体侧支循环,出现一系列神经、精神症状,扑翼样震颤,肝功能异常,血氨升高,脑电诱发电位异常及血浆氨基酸谱的变化等,临床诊断并不困难。但亚临床肝性脑病(subclinicalhepaticencephalopathy,SHE)患者,并无意识障碍,工作和生活同常人无异,自我感觉基本良好,常被认为仅处于肝硬化代偿期,仅部分患者有性格、行为改变,或昼夜睡眠颠倒,诊断常依靠特殊检测手段,临床上易致漏(误)诊,给患者及社会带来潜在危险。SHE特殊诊断方法主要有:

    1.1心理智能检测包括语言试验、行为试验、顺序连接试验及连续反应时间试验等,以检测患者知识广度、理解力、抽象概括能力、注意力、机械记忆力及声光反应能力等。

    在众多的检测方法中,韦氏成人智力表为国内外HE研究者所熟知。该表分为语言表、操作量表2项。语言量表有常识、理解、算术、两物相似、数字广度、词汇等6个检测项目;操作量表有数字符、填图、木块图、图片排列、图像组合等5个检测项目。国内量表规定以90分为临界值,低于90分钟为异常。

    目前,多主张选灵敏度和特异性较高、能较全面反映整体水平的几项结合起来评定。其中,数字连接试验(NCT)A和B、数字符号试验、连线试验及Serial-Dotting试验等对诊断SHE特异性较高,业经第11届世界胃肠病大会HE专题讨论会推荐为标准检测方法。而数字符号试验、木块图试验和NCT等是公认的对SHE诊断价值较高的检测方法,且广为应用。

    1.2脑电诱发电位检测包括脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位及体表诱发电位,是中枢神经系统对声、光、电刺激后,患者的电活动度经计算机叠加技术处理的图形,能客观反映被检查者兴奋性突触后电位和(或)抑制性突触后电位等的异常,对SHE诊断、疗效观察等方面的应用明显优于常规脑电图检查,其中又以P300听觉诱发电位的敏感性最高。上述检测方法中,心理智能检测易受被检测者文化程度、年龄、性别、职业等因素的影响,而脑电诱发电位对额叶,尤其是额前区病变的检测常呈阴性。因此,临床上常同时作心理智能和脑电诱发电位二项之一或二项均异常者诊断为SHE。

    1.3其他检查脑电图非HE的特异检查。但随患者昏迷加深,脑电图中α波节律变慢,θ波逐渐增多,出现δ波,呈现较特异的三相波,提高了HE诊断的可靠性、敏感性,而δ/α及θ/α指数增加,对SHE的判定、疗效观察等有一定的价值。Kircheis等评估临界闪烁光频率(CFF)对SHE的诊断价值,发现健康人、无HE症状的肝硬化患者CFF明显降低,与0期HE患者比较,CFF对SHE的敏感性为55%,特异性为100%,认为CFF是一种敏感性高、简单可靠的定量检测SHE的新方法,且不受被检者职业、文化程度、年龄等的影响,可用于SHE的诊断和疗效的监测,但CFF易受兴奋剂或镇静剂及疲劳因素的干扰。

    另外,代偿状态良好的非酒精性肝硬化患者,CT检查可见脑的形态异常,前脑皮质萎缩和水肿,且与智能损害程度及血浆蛋白倒置等相关;MRI检查时T1加强像见脑基底节及白质呈弥漫性高信号,与门静脉侧支循环的形成相关;质子磁共振波谱示:谷氨酰胺/谷氨酸盐峰增加,同时肌酐-肌醇胆碱信号减弱。但上述异常改变的原因及其与SHE的关系尚待阐明。

    2治疗SHE治疗意义在于早期诊断和尽早治疗,以避免工作、生活中可能发生的意外。治疗手段包括调整饮食,以植物性蛋白或动物混合性蛋白饮食结构为主,必要时应用支链氨基酸;给予非吸收性二糖如乳果糖,以保持肠道通畅;治疗原发病等。

    HE无特异性治疗方法,目前仍以综合治疗为主。

    2.1消除诱因、防止并发症上消化道出血、急性感染、低钾性碱中毒、水和电解质紊乱等是HE的重要诱因和常见并发症,治疗过程中须仔细寻找,并及时处理和预防。另外HE患者常有严重肝病,对药物清除能力下降,而大脑对其敏感性增加。因此,原则上禁用吗啡及其衍生物、副醛、杜冷丁等强镇静剂,如患者有烦躁不安或有抽搐,可减量使用(常量的1/3-1/2)安定、东莨菪碱等,避免医源性HE。

    2.2减少肠源性毒物来源、生成及吸收

    2.2.1饮食管理已有意识障碍的患者,禁食蛋白质,给予葡萄糖、复合支链氨基酸制剂、新鲜血等,每日给予5022kJ(1200kcal)的热量,维持基本营养,降低分解代谢。常规补充营养的方法是经胃管或静脉通道给予。Lee等报道,在内镜下经鼻、胃在空肠置管是HE患者更理想的经肠营养给予方法,可有效预防意识障碍或昏迷患者因进食或鼻饲所引起的窒息、吸入性肺炎等。神志清楚者逐渐增加蛋白质的含量,达1.0-1.5g(kg·d),以达正氮平衡,利于肝功能恢复,增加肌肉摄氨。饮食以碳水化合物、蛋白质为主,辅以足量的维生素及微量元素。富脂饮食延缓胃排空,宜少用或不用。植物蛋白质含蛋氨酸、芳香氨基酸及产氨氨基酸少,能保持大便通畅,调整肠道菌丛,减少氨的生成。锌是尿素肝肠循环的重要辅酶,肝硬化患者储备不足,适量补锌(醋酸锌),可促进血氨合成尿素,降低HE患者血氨浓度。

    2.2.2清洁肠道,降低肠腔内pH值清洁肠道、抑制肠道菌群、降低肠腔内pH值是减少肠道内氨、胺等毒性代谢产物产生与吸收的重要措施。口服轻泻剂如乳果糖、山梨醇、大黄(以每日排便2-3次为宜)可有效清除肠道积血,通便。酸性液(pH5.5-6.0,500-600mL)清洁灌肠后,应变换体位,使灌肠液到达右半结肠,尽可能降低血氨浓度。但HE患者多伴有门静脉高压性肠病,酸性灌肠液浓度应用不当或频繁使用,有加重肠粘膜损害之虞。

    乳果糖是人工合成的含酮双糖,在小肠内不被双糖酶分解,吸收率<0.4%,在结肠内分解为乳酸和醋酸,减少腐败,增加发酵,可使右半结肠内pH值降至5.5,减少氨、胺、硫醇等物质的生成和吸收,并促进肠道乳酸菌生长,改变肠道菌群,使氨进入细菌蛋白质内,从而改善症状,是目前公认治疗HE的一线药物,可使临床症状和脑电图均得以改善。

    乳梨醇为近年新开发的第三代乳果糖制剂,起效比乳果糖早,疗效、适应证与乳果糖相仿。

    Miya为一种厌氧芽胞杆菌抑制剂,它与双歧杆菌、乳酸菌等有益菌共生,并促进其发育,同时能抑制葡萄球菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌、念球菌、变形杆菌等有害菌生长,可使肠道保持弱酸性而不腐败,减少氨、硫醇、吲哚及内毒素等物质的生成和吸收。

    2.2.3抑制肠道菌丛新霉素口服或1%溶液灌肠,可抑制厌氧菌和类杆菌的生长,减少内源性氨的生成,但长期使用影响肠粘膜对营养物质的吸收,引起葡萄球菌肠炎、肾及前庭神经的损害。亦可用卡那霉素、庆大霉素口服或灌肠,或替硝唑口服。

    2.2.4根除Hp治疗HE患者是否需要根除Hp治疗仍有争议。Hp感染与肝硬化无关,但可使患者血氨升高,促进HE的发生和发展。但Vasconez等认为根除Hp治疗并不能明显改善患者神经、精神状态和降低血氨水平。

    2.3促进有毒物质的代谢清除(降血氨药物)谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺,可降低血氨浓度。临床上常用药物为谷氨酸钠、谷氨酸钾,但疗效尚不确定。氨在肝内经鸟氨酸循环合成尿素。Stauch等证实经口服或静脉补充鸟氨酸循环的底物如鸟氨酸、天门冬氨酸,可降低门体分流的HE患者血氨浓度,明显改善其临床症状。

    2.4维持内环境稳定水电解质、酸碱平衡紊乱是HE重要诱因,又是其严重的并发症,而HE患者常有严重的肝病如肝硬化、暴发性肝功能衰竭及肝肾综合征等。因此,维持水电解质、酸碱平衡治疗较棘手,且无定式可循。

    HE患者常见低钾、低氯性碱中毒,而低钙、低镁血症也不少见。HE终末期则以高钾血症、代谢性酸中毒及稀释性低钠血症多见。镁离子是细胞膜Na+-K+-ATP酶的激活因子,镁离子缺乏时,钠离子内流,细胞内钾离子外溢,引起细胞内低钾;同时血钙向骨骼转移,引起低钙血症。因此,单纯补钾不易纠正低钾血症,单纯补钙也不能持久纠正低钙血症。临床上需严格参照患者尿量,适量补充钾离子,并同时补镁(常用门冬氨酸钾镁或硫酸镁),补充钙离子常用葡萄糖钙或谷氨酸钙。

    稀释性低钠血症的处理,以限制水入量为主,多用渗透性利尿剂如甘露醇,排水多于排钠。

    高钾血症及代谢性酸中毒多见于肾功能衰竭的少尿或无尿患者,行血液透析治疗,效果明显。

    2.5影响神经传导类药物

    2.5.1γ-氨基丁酸是中枢神经系统主要抑制性神经递质,贮存于突触前神经元囊泡内,无生物活性,与突触后神经元膜面的特异性受体结合后,抑制中枢神经传导。苯二氮卓是突触后膜受体的配体之一。近年,Barbaro等静脉应用苯二氮卓的拮抗剂氟马西尼治疗560例HE患者,临床症状缓解率(15%)明显高于安慰剂治疗的对照组(3%),且对症状较重的患者易于起效,静脉给药患者耐受良好。

    2.5.2溴隐亭理论上溴隐亭能竞争性取代假性神经递质,刺激多巴受体,扩张血管,增加脑血流量,有利于恢复HE患者的神志,临床观察溴隐亭与传统治疗相比,疗效并无明显差异。

    2.5.3补充支链氨基酸其意义在于纠正支链氨基酸/芳香氨基酸失衡,明显减少进入脑内的芳香氨基酸,降低假性神经递质对大脑的抑制作用,纠正负氮平衡,促进蛋白质合成或贮存,提高血浆蛋白含量,改善患者营养,利于患者肝功能恢复。临床上以3种支链氨基酸组成的制剂或3种支链氨基酸加谷氨酸、天门冬氨酸、鸟氨酸组成的复合制剂,对纠正氨基酸失衡效果较好。

    2.6其它治疗

    2.6.1抗病毒治疗肝炎病毒与HE发病机制并无直接关联,抗病毒治疗在于积极治疗HE的原发病,主要适宜于肝炎病毒感染所致暴发性肝功能衰竭的早期患者。临床用药种类较多,干扰素和拉米夫定是目前公认的疗尚好且作用稳定的药物。

    2.6.2促进细胞再生促肝细胞生长因子能增加肝巨噬细胞功能,促进肝细胞DNA合成,适宜于重症肝炎和HE的治疗。

    2.6.3介入治疗脾胃或胃肾等侧支循环与偶发性HE或慢性复发性HE发病有关。Sakurabayashi等应用介入技术封闭分流的血管,能降低HE的复发率,且不增加曲张静脉出血的危险性。

    2.6.4人工肝是指具有肝脏功能的体外装置或方法。是借助非药物治疗手段或装置,初步纠正由于肝功能衰竭所产生的严重代谢紊乱,清除所以积蓄的各种毒性物质,使病变的肝脏尽快恢复,为进一步治疗创造条件。非生物性人工肝对肝功能衰竭并发HE患者的临床症状有明显的改善作用。我国人工肝研究总体水平尚处于非生物人工肝阶段,但研究和应用前景广阔。

    2.6.5肝移植国外学者认为对有适应证的患者,行肝移植是慢性HE理想的治疗手段,我国此类研究报道尚少。

    2.6.6其它常用的非特异性基础治疗包括能量合剂/极化液,新鲜血制品/白蛋白制剂、多种维生素及人胎肝细胞悬液等,有利于减轻肝细胞的损伤,或促进已损伤的肝细胞修复和再生。

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