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  • 肯尼迪氏症

    肯尼迪氏症(SBMA),主要表现为全身肌肉萎缩、麻痹和全身肌束震颤,患者全身肌肉无力,特别是两下肢无力行走,舌肌萎缩通常是主要症状之一。这种病全球每4万人中便有1例,发病年龄段在30—50岁之间,患者大多是男性。容易与运动神经元病混淆,患者生命通常不受影响。此病可依靠基因检测确诊。

    编辑摘要

    目录

    简介 /肯尼迪氏症 编辑

    症状 /肯尼迪氏症 编辑

    于15~60岁发病,平均27岁。青春期症状主要是肌肉痉挛和疼痛,全身和咀嚼肌疲劳,男性乳房女性化;中年男性(40~50岁)病程进展缓慢,常在发病前有多年的肌肉痛性痉挛。主要表现为肢体近端(肩胛带和骨盆带)肌肉萎缩和无力,并随病情进展波及到远端,下肢重于上肢。延髓运动神经元所支配的肌肉也累及,出现舌肌萎缩和震颤、吞咽困难、构音不良和面肌无力,常伴有肌痛和肌束震颤,感觉正常,某些病例伴有位置性和动作性震颤。腱反射减弱或消失,无上运动损害的症状和体征。患者可出现女性乳房发育(50%~70%)等性器官和性征的异常,睾丸萎缩和生育能力降低。1/3患者右腹股沟疝。部分患者可有心理学测试的异常。

    部分合并糖尿病的患者,其儿子或家系中的女性携带者也有糖尿病。而且携带者也可有感觉神经的损害和心理学测试方面的异常。  

    病因 /肯尼迪氏症 编辑

    AR蛋白在神经细胞的存活和树突的生长中发挥作用。正常AR蛋白为110~112kDa,突变后为74kDa。截短了的AR蛋白形成不溶性的N末端蛋白片段,与其他多聚谷氨酰胺疾病一样,在细胞核内形成包涵体,后者与许多细胞内蛋白,如:分子伴侣、蛋白水解通路的各种成分等共存。突变后的AR诱导细胞凋亡的能力增加,具有细胞毒性作用,可导致神经细胞变性,也可减少精子的发生。至今包涵体是参与了疾病的发病机制抑或是一种保护机制尚未清楚。
      与其他由三核苷酸重复序列扩增引起的遗传病一样,本病也有遗传早现现象(anticipation),即一代比一代提早发病,且一代比一代症状严重。此种遗传早现现象还受到父或母传递的影响,由父亲传递的疾病较由母亲传递的严重。发病年龄与(CAG)重复序列的拷贝数呈反比。到21世纪初已发现p(CAG)n重复序列扩展的拷贝数越多,临床症状越重,发病越早。但在不同的家族和不同的群体中,SBMA临床症状和体征有很大的差别。直接鉴定AR基因上p(CAG)n重复序列拷贝数已成为确诊本病的可靠指标。

    病理 /肯尼迪氏症 编辑

    病理改变为脊髓前角细胞和脑干运动神经元明显减少,有核内包涵体,此种包涵体也存在于非神经组织,如阴囊皮肤、真皮、肾、心和睾丸。部分患者脊髓后角和后柱亦有损害。

    诊断 /肯尼迪氏症 编辑

    肯尼迪病是X性连锁隐性遗传病,是雄激素受体基因第1外显子突变。诊断的金标准是基因检测。雄激素受体基因1号外显子CAG重复数测定。正常人的重复数为9~37,而Kennedy病患者则为38~
      72。CAG的重复数与起病年龄和病情轻重之间具有相关性,重复数越多,发病年龄越早,病情越重。对病人的女性后代,及其母系亲属,应及时做携带者检查,为未来生育提供参考依据。

    治疗 /肯尼迪氏症 编辑

    非那雄胺和度他雄胺通过抑制52α还原酶而发挥作用,它或许对Kennedy病具有治疗作用。选择性52羟色胺再吸收抑制剂如氟西汀,通过调节32α羟化类固醇脱氢酶降低双氢睾酮浓度或许也能奏效。在Kennedy病动物模型中,不仅是调节雄激素在循环中的浓度才能奏效,给实验动物注射组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠也能改善症状。亦有研究显示,使Hsp70和Hsp40过度表达或激活热休克蛋白反应的方法也取得了一定的治疗效果。

    ASCJ9为合成的姜黄素类似物,它通过阻断AR2112Q和它的共调节子之间的相互作用,减少雄激素受体多聚谷氨酰胺的集聚和增加雄激素受体多聚谷氨酰胺的降解而延长细胞的存活时间。研究者给实验动物模型经腹腔注射ASCJ9能够改善症状,肌萎缩也得到了一定恢复,并且不影响实验动物正常的性功能和生育能力,因此,该药将有良好的应用前景。尽管研究者通过动物实验探索了不少有望治疗Kennedy病的方法,遗憾的是,没有任何一种治疗方法能根治Kennedy病,所幸的是,人们正从基因水平和分子水平层面阐述Kennedy病的发病机制,这将有利于医疗工作者进一步探索新的治疗方法。

    预后 /肯尼迪氏症 编辑

    从流行病学的资料及临床跟踪的病例报道看,该病预后较好,存活期接近正常寿命。

    附图

     

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