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  • 肾脏病贫血

    肾脏病贫血(即肾性贫血)是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血,以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血,《肾性贫血诊断和治疗中国专家共识(2014 修订版)》建议Hb (血红蛋白)靶目标≥11g/dL(110 g/L)。 肾性贫血可加速CKD 的进展,增加住院率和死亡率,显著影响CKD 患者的生存质量,是CKD 患者并发心血管疾病的独立危险因素。

    罗沙司他是目前首个口服小分子HIF-PHI,它能够在氧分压正常的情况下,可逆性抑制PHD,稳定HIF- α,增加内生EPO及铁的利用率,同时可降低铁调素的表达。罗沙司他对透析和非透析肾性贫血患者均能够有效升高Hb水平,并且不受患者体内炎症状态影响。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 肾脏病贫血 外文名: (-PHIFHI)
    别名: 肾脏病贫血 传播途径: 全球各地区相关指南对贫血靶目标的上下限判定有所不同
    临床表现: 肾性贫血可加速CKD 的进展 发病部位: 肾脏
    常见病因: 由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素 多发群体: 输血治疗时,需要确定贫血的性质及纠正的可能性
    英文别名: (-PHIFHI)
    常见症状: 肾性贫血可加速CKD 的进展 传染性: 心血管疾病

    目录

    定义/肾脏病贫血 编辑

    肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血,以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。  

    现状/肾脏病贫血 编辑

    目前,肾性贫血在中国呈现“一高两低“的疾病现状,即高患病率、低治疗率、低达标率。

    患病率高: CKD1-5 期患者贫血患病率依次为:22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%。  

    治疗率低:慢性肾病1-5期非透析患者贫血的知晓率较低,而贫血患者治疗率更是仅为1/3。全国的数据显示,几乎一半新发透析患者透析前未接受过纠正贫血治疗,在中西部地区乡村透析患者贫血更为严重。[1]

    治疗达标率低:透析后患者肾性贫血也存在治疗不充分、达标率低的问题,全国血液透析登记数据报告显示,2011年血透患者平均血红蛋白达标比例仅为21.3%。

    临床表现/肾脏病贫血 编辑

    轻度肾性贫血会出现乏力、面色苍白、食欲不振、注意力不集中等症状。情况严重的可能会引起贫血性心脏病、认知方面出现问题等。[2]

    危害/肾脏病贫血 编辑

    肾性贫血可加速CKD 的进展,增加住院率和死亡率,显著影响CKD 患者的生存质量,是CKD 患者并发心血管疾病的独立危险因素。[3]

    诊断/肾脏病贫血 编辑

    标准

    依据世界卫生组织(WHO)诊断标准,海平面地区年龄≥15岁的男性血红蛋白<13 g/dL(130g/L),成年非妊娠女性血红蛋白<12g/dL(120 g/L),成年妊娠女性<11g/dL(110 g/L),可诊断为贫血。  

    在诊断肾性贫血时,需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响。

    建议诊断频率

    对无贫血病史、未使用促红细胞生成素治疗的患者:CKD1-3期,至少每年测量血红蛋白1次;CKD4-5期,未开始接受透析治疗者,至少每6个月测量血红蛋白1次;CKD5期和透析患者,至少每3个月测量血红蛋白1次。

    对有贫血病史,无论是否使用促红细胞生成素治疗的患者:CICD3-5期未接受透析和CKD5期接受腹膜透析治疗的患者,至少每3个月测量血红蛋白1次;CKD5期接受血液透析的患者至少每月测量血红蛋白1次。  

    评估肾性贫血的实验室指标

    贫血的诊断主要依靠血红蛋白检测,但需要结合其他指标以评估贫血的严重程度,并与其他疾病引起的贫血进行鉴别诊断。

    全血细胞计数(CBC):包括血红蛋白浓度、红细胞指标[包括平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、平均血红蛋白浓度(MCHC)、白细胞计数和分类、血小板计数。

    网织红细胞计数。

    铁储备和铁利用指标:包括血清铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度。

    未能明确贫血病因时,可进行维生素B12、叶酸、骨髓穿刺、粪便隐血等项目的检查。

    治疗靶目标为Hb 11g/dL/肾脏病贫血 编辑

    全球各地区相关指南对贫血靶目标的上下限判定有所不同,但基本都要求稳定在Hb 11g/dL(110 g/L)以上。

    《肾性贫血诊断和治疗中国专家共识(2014 修订版)》建议Hb 靶目标≥11g/dL(110 g/L),不推荐超过13g/dL(130 g/L)。  

    治疗/肾脏病贫血 编辑

    肾性贫血的治疗方法包括:(1)铁剂补充;(2)低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂口服;(3)红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗;(4)输血等。

    治疗原理:铁是合成血红蛋白的基本原料。流行病学及临床试验结果证实:CKD 贫血患者中常常存在一定程度的铁缺乏。铁缺乏是导致红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗反应差的主要原因。有效的铁剂补充,可以改善贫血,减少ESAs的剂量。  

    局限性:30%~50%的患者在口服铁剂后出现严重的胃肠道反应,部分患者在静脉补铁后会出现皮疹、潮红、低血压等过敏反应。此外,铁剂补充剂量往往超过机体负荷,导致非转铁蛋白结合铁的增加和铁过载,造成更大的氧化损伤和感染风险。

    低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)

    作用机制:低氧诱导因子(HIF)是一种能对低氧浓度做出应答并激活特定基因转录的细胞因子,是由α 亚基和β 亚基组成的蛋白异二聚体,其中HIF-α 为调控低氧反应的主要功能亚基。正常氧浓度下,HIF-α 在脯氨酸羟化酶(PHD) 的羟基化下可与希佩尔- 林道病肿瘤抑制蛋白(pVHL) 结合,通过泛素- 蛋白酶体途径降解;在缺氧条件下,PHD 活性下降,HIF-α 降解受抑制,使HIF 信号通路激活,启动下游EPO 转录,增加血浆中EPO 水平,刺激骨髓中红细胞生成。同时,低氧环境在激活HIF 信号通路后,使得肝脏铁调素合成受抑制,转铁蛋白增加,从而促进铁的摄取和利用。PHD 会抑制HIF 信号通路的激活,因此抑制PHD 不仅可促进EPO 的合成还可增加铁的吸收与利用。  

    红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗

    治疗方案:在出现血红蛋白低于10g/dL,并评估相应治疗风险及完成治疗前准备后,可进行ESA治疗。ESAs初始用药剂量根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、ESAs类型以及给药途径决定。对于CKD 透析和非透析患者,重组人促红细胞生成素的初始剂量建议为50-100 IU/kg 每周3 次或10 000 IU 每周1次,通过皮下或静脉给药。   当患者血红蛋白水平出现变化时,需依据各方因素,灵活调整ESAs剂量。

    给药方式:血液滤过或血液透析的患者,建议采用静脉或皮下注射方式给药;非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。与等效的静脉给药相比,皮下注射可以减少药物的用量。  

    局限性:

    (1)高血压:所有CKD 患者都应监测血压,尤其是初始接受促红细胞生成素治疗时。对于使用促红细胞生成素的CKD 贫血患者,轻度的血压升高应当看作是改善贫血所产生的反应而非副作用[12],一般无须因高血压而停止或中断促红细胞生成素的治疗,除非是难以控制的高血压。(2)癫痫:应用促红细胞生成素治疗的患者,无须担心癫痫发作或癫痫发作频率的改变而限制患者的活动。癫痫病史不是促红细胞生成素的治疗禁忌证。当患者伴有不可控制的高血压或体质量增加过多时,应防止治疗过程中的癫痫发作。(3)透析通路血栓:使用促红细胞生成素的血液透析患者,不论其血管通路是自体内瘘还是人造血管,无须增加对血管通路的检测,亦无须增加肝素用量。(4)高钾血症:促红细胞生成素治疗使红细胞比容增加、有效血浆容量减少;透析不充分等原因可使血钾升高(语义层次不清楚);促红细胞生成素治疗能促进食欲,食量增加摄钾亦增加。但临床上高血钾的发生率<1%,故无须加强监测。(5)肌痛及输液样反应:通常发生在应用促红细胞生成素1~2 h 后,表现为肌痛、骨骼疼痛、低热、出汗等症状,可持续12 h。2周后可自行消失。症状较重者可给予非类固醇类抗炎药治疗并减慢促红细胞生成素的输注速度。(6)高钙血症:尽管促红细胞生成素使钙离子细胞内流增加,但一般不会引起血钙波动。因此在促红细胞生成素治疗过程中,不必过于频繁地监测血钙水平。(7)其他并发症:有报道显示,促红细胞生成素治疗可导致内膜增生和随后的血管狭窄、深静脉血栓、皮疹、心悸、过敏反应、虹膜炎样反应、脱发等症状,但发生率很低。另一项回顾性纵向队列研究结果显示,随着促红细胞生成素剂量的增加,CKD患者的全因死亡率、心血管疾病病死率以及住院率均随之上升。  

    输血治疗

    治疗方案:输血治疗时,需要确定贫血的性质及纠正的可能性,确定通过红细胞成分输血可以减轻相应症状及体征,权衡红细胞成分输血治疗和ESAs治疗的利弊。

    局限性:

    (1)溶血反应:输血期间或输血后发生供血者或受血者的红细胞(通常为前者)溶解现象。这是由于ABO/Rh血型或血浆的不相容性,输入已溶或易碎的红细胞,或注射非等渗溶液所造成的。发病通常急骤,可在输血开始1 h左右发生。仔细核查相容性试验结果,确认血液成分和受血者准确无误是避免溶血反应的关键。若怀疑发生溶血反应,必须立刻停止输血,接受支持治疗。(2)发热反应:在多次输血或妊娠后会产生抗白细胞HLA 抗体。此类患者再接受输血时,HLA 抗体与输入的白细胞反应,表现为输血期间或输血后短期内出现发热反应。若使用其他方法确认相配的血液输血再次出现症状,则以后输血时须滤去白细胞。治疗主要为对症治疗。(3)过敏反应:通常由于供血者血浆中的过敏源而导致,较少由于过敏性供血者的抗体引起。有过敏史和过敏性输血反应病史的患者,输血前或开始输血时可预防性给予抗组胺制剂(不能与血液混合)。若发生过敏反应,应立刻停止输血。轻度反应通常使用抗组胺药物即可控制,输血可重新开始。严重的过敏反应需要注射肾上腺素,少数情况下需要皮质类固醇治疗。(4)急性肺损伤:输血相关的急性肺损伤是严重威胁患者生命的并发症。由于供血者血浆中的抗血细胞抗体在肺部凝集受血者白细胞,并使其脱颗粒引发。一般支持治疗可使之恢复,不需长期治疗。(5)枸橼酸盐中毒和高钾血症:患者体温过低时可加重枸橼酸盐中毒,肝功能不全的患者可能改变枸橼酸盐代谢的能力。CKD 患者若使用贮存1 周以上的血液易发生高钾血症。输血期间发生的机械性溶血也可使血钾增高。(6)移植物抗宿主病:移植物抗宿主病通常发生在骨髓移植的情况下,是将有免疫能力的淋巴细胞,移植给了免疫抑制的患者引起的。但在输血时,血液成分中含有少量活淋巴细胞,其经自发增殖后也可在免疫功能受抑制的受血者中发生移植物抗宿主病。预防方法是对所有准备输给这些患者的血液制品均进行辐射。当输HLA相容性血液成分时,亦需除去干细胞。(7)疾病传播和血液污染:指由于供者血液检查不严格或存在某些未列入常规检测的致病微生物,或血液在采集、存储和使用过程中受到污染,受体输注被污染的血源后导致的相应疾病传播和(或)感染。常见输血途径传播的疾病包括乙型肝炎、HIV 感染、丙型肝炎等。主要预防措施是严格规范整个血液采集、保存和使用全过程。  

    肾性贫血治疗突破

    罗沙司他是目前首个口服小分子HIF-PHI,它能够在氧分压正常的情况下,可逆性抑制PHD,稳定HIF- α,增加内生EPO及铁的利用率,同时可降低铁调素的表达。罗沙司他对透析和非透析肾性贫血患者均能够有效升高Hb水平,并且不受患者体内炎症状态影响。[3]

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    参考资料
    [1]^引用日期:2018-11-13
    [2]^引用日期:2018-11-12
    [3]^引用日期:2018-11-12
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