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  • 胰岛素原

    作为治疗糖尿病药物,特别是胰岛素依赖型糖尿病,胰岛素素是至关重要的,而其前身——胰岛素原可以经过酶切去除C肽从而成为有活性胰岛素。目前的基因工程常常是发酵生产胰岛素原,然后加工诱惑性的人胰岛素,表达系统有大肠杆菌、酵母菌、枯草杆菌、链球菌等,前两个得到了广泛的应用。

    编辑摘要
    胰岛素原一级结构氨基酸组成胰岛素原一级结构氨基酸组成

     基本性质: β细胞初始分泌的未成熟胰岛素,是一条86个氨基酸组成的长肽链,简称胰岛素原,在高尔基体中经过前激素转化酶(prohormone convertase, PC)切除得到胰岛素及C肽,分泌进入血液循环。胰岛素原是胰岛素的 前体,1960年发现了胰岛素原,其分子量约为9000,含有86个氨基酸,是一 单链多肽,它由一条连接肽(简称C肽)的一端通过两个碱性氨基酸残基与胰岛 素A链的N末端相连,C肽的另一端通过另两个碱性氨基酸残基和B链的C末端相连。不同种属动物的C肽不同,例如人的C肽为31肽,猪的C肽为29 肽,牛的C肽为26肽。(右图所示)

     来源: 胰岛素本身并不是胰岛素基因控制合成的直接产物,其直接产物是前胰岛素原(preproinsulin)。它由NH2 -末端信号序列(称为信号肽),B链、C肽(又叫连接肽,connecting piptide)和具COOH-末端的A链等部分组成的单链由N端至C端的连接顺序为S-B-ARG-Arg-C-Lys-Arg-A,其中S为信号肽,C代表C-肽,由35个氨基酸残基组成,A和B分别为胰岛素的A链和B链。全长119个氨基酸残基。信号肽由24个氨基酸残基组成,富含疏水氨基酸。在 信号肽的作用下,正在合成的肽链进入内质网腔,经过信号肽酶的切割作用,移去信号肽,形成胰岛素原。胰岛素原分子发生折叠,使其2个末断片段A和B之间形成正确的二硫键,并最终包装成分泌颗粒的形式储藏在高尔基体中。当机体需要时,高尔基体中的转换酶(convertase)PC3和PC2——一类与枯草蛋白酶相关的内切蛋白酶——便会分别对胰岛素原分子中的B/C和C/A连接点发生切割作用,再在羧肽酶的作用下的分别切去Arg-Arg和Arg-Lys碱性二肽,从而移走了一段长度为31个氨基酸的C肽,成为成熟的胰岛素。(右图所示)

     

    前胰岛素原转化为胰岛素过程前胰岛素原转化为胰岛素过程

    功能:胰岛素原的生物学作用同胰岛素基本一样,只是活性较弱,生物合成的胰岛素原在外周利用葡萄糖的能力只有胰岛素的5%一10%,但它抑制肝脏释放葡萄糖的能力则为利用外周葡萄糖能力的1.5倍。尽管胰岛素原的生物活性较弱,但它的降糖作用较胰岛素持久,这可能是由于胰岛素原具有较长的半衰期的缘故。


    <0.2μg/L 或<0.3IRI总量
    增加:胰岛素瘤,变异胰岛素血症。

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