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  • 西布曲明

    西布曲明(Sibutramine)化学名为1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-Α-(2-甲基丙基)环丁甲胺,为白色结晶性粉末,CAS号:106650-56-0,分子式:C17H26ClN。主要用于肥胖症的治疗。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 西布曲明 外文名: Sibutramine
    化学名: N-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基-N,N’-二甲胺一水合盐酸盐 分子式: C17H26ClN·HCl·H2O
    性状: 白色结晶粉末   药品类别: 减肥药
    适应症: 中枢神经的肥胖症治疗药 用法用量: 每天服药一次,每次10mg
    不良反应: 口干、厌食、失眠、便秘等。
    • catannice由于引起严重不良反应已经被禁止使用,2012年7月5日,从国家食品药品监督管理局获悉,监管部门在维生素BT减肥胶囊等多种假冒保健食品中检出“西布曲明”“酚酞”等化学药物成分,将依法严厉查处相关生产企业。

    目录

    化合物简介/西布曲明 编辑

    基本信息

    中文名称:西布曲明

    中文别名:西部曲明;1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-Α-(2-甲基丙基)环丁甲胺;

    英文名称:Sibutramine

    英文别名:1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-N,N,3-trimethylbutan-1-amine;Sibutramina [Spanish];Medaria;(±)-Sibutramine;N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine;Sibutramina;Sibutraminum;Reductil;N-{1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamine;Sibutraminum [Latin];Butramin;Meridia;

    CAS号:106650-56-0

    分子式:CHClN

    西布曲明 西布曲明

    结构式:

    分子量:279.84800

    精确质量:279.17500

    PSA:3.24000

    LogP:4.73800

    物化性质

    性状:白色结晶性粉末

    熔点:191-192°C[1]

    分子结构数据

    1、摩尔折射率:83.76

    2、摩尔体积(cm/mol):271.3

    3、等张比容(90.2K):670.5

    4、表面张力(dyne/cm):373.3

    5、介电常数:无可用的

    6、极化率(10cm):33.2

    7、单一同位素质量:279.175378 Da

    8、标称质量:279 Da

    9、平均质量:279.848 Da

    计算化学数据

    1.疏水参数计算参考值(XlogP):5.4

    2.氢键供体数量:0

    3.氢键受体数量:1

    4.可旋转化学键数量:5

    5.互变异构体数量:无

    6.拓扑分子极性表面积3.2

    7.重原子数量:19

    8.表面电荷:0

    9.复杂度:275

    10.同位素原子数量:0

    11.确定原子立构中心数量:0

    12.不确定原子立构中心数量:1

    13.确定化学键立构中心数量:0

    14.不确定化学键立构中心数量:0

    15.共价键单元数量:1[2]

    合成方法/西布曲明 编辑

    对氯苯乙腈、KOH和乙腈混合,在25%:缓慢滴入1,3-二溴丙烷。滴毕,继续搅拌1h后,加入蒸馏水,再用乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗、饱和食盐水洗,干燥。过滤,减压浓缩后蒸馏,收集160℃/2.13kPa的馏分,得化合物(Ⅰ),收率73%~74%。

    镁片溶于无水THF,滴加异丁基溴,然后反应1h,再缓慢滴加化合物(Ⅰ)的无水THF溶液,滴毕回流4h,冷却至室温。将其滴入KBH4的异丙醇溶液中,回流4h。放冷,加水,用乙酸乙酯萃取。萃取液经水、饱和食盐水洗,干燥。过滤,滤液减压浓缩后蒸馏,收集170℃/0.67kPa的馏分,得化合物(Ⅱ),收率76%~79%。

    化合物(Ⅱ)、甲酸和1/2甲醛溶液,在90~92℃搅拌1h。再加另外1/2甲醛溶液,继续反应1h。冷至室温,搅拌下缓慢倾人氢氧化钠的碎冰液中,然后用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水、水洗,干燥。过滤,滤液浓缩得土黄色的西布曲明,收率94%。分析样品可用乙醚重结晶,熔点52~53℃。

    西布曲明溶于甲醇,加入浓盐酸,在50~60'C反应10min。减压回收甲醇至少量结晶析出,加入水,搅拌,冰浴冷却。过滤,洗涤,得盐酸西布曲明粗品,用甲醇-水重结晶,得白色结晶的盐酸西布曲明,熔点194℃,收率83%。[2]

    用途/西布曲明 编辑

    1.5-HT重摄取抑制剂,用于肥胖症的治疗。

    2.作为去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制剂,西布曲明主要是通过其代谢物发挥作用的。它通过抑制细胞对5-HT、去甲肾上腺素等单胺类信息传递因子的再摄取,增加生理过饱感,降低食欲,还可以诱导产热作用,增加能量消耗,降低脂肪累积量。用于饮食控制、运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。[2]

    药理作用/西布曲明 编辑

    西布曲明为非苯丙胺类食欲抑制剂,同时具有抗抑郁特性。西布曲明主要通过其次级(M1)和初级(M2)胺类代谢产物产生作用,其作用机制为抑制去甲肾上腺上腺上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取,增加饱食感并加速能量消耗,而对去甲肾上腺上腺上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明,西布曲明及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化化酶抑制作用。[3]

    药代动力学/西布曲明 编辑

    口服西布曲明8周后起效,6个月时体重减轻达最大值,多次给药作用可持续12个月。西布曲明口服后达峰时间为1.2h,代谢产物M1和M2的达峰时间为3~4h。口服生物利用度为77%。食物可降低代谢产物M1和M2的最大浓度并延迟达峰时间,但M1和M2的曲线下面积无明显变化,故食物对药物的影响可忽略。西布曲明、M1和M2的蛋白结合率分别为97%、94%和94%。给药后在肝脏和肾脏中的浓度最高。西布曲明在肝脏经过大量的首过代谢,形成两种活性代谢产物M1和M2。M1和M2进一步代谢成无活性的M5和M6。口服清除率为每小时1 750L。母体药物的清除半衰期为1.1h,代谢产物M1、M2的半衰期较长,约14~16h。77%经肾脏排泄,约8%经粪便排泄,代谢产物M5和M6主要经肾排泄。是否经乳汁分泌尚不清楚。[3]

    适应证/西布曲明 编辑

    西布曲明适用于运动及饮食控制仍不能减轻和控制的肥胖症,可减轻体重和维持已减轻的体重。治疗应与低热量饮食和运动结合进行。推荐用药的肥胖症患者的体重指数应大于等于30kg/m或大于等于27kg/m及伴有其他危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常等)。[3]

    禁忌证/西布曲明 编辑

    1.对西布曲明及药物成分过敏者;

    2.神经性厌食症患者;

    3.接受单胺氧化化酶抑制药治疗的患者;

    4.接受其他中枢神经性食欲抑制药治疗的患者;

    5.未经控制或控制不良的高血压患者;

    6.冠心病、心悸、心律失常者;

    7.脑血管疾病、脑卒中或短暂性脑缺血发作患者;

    8.严重肝、肾功能不全者;

    9.妊娠妇女(动物试验观察到西布曲明有致畸作用,未观察到有致癌、致突变作用);

    10.哺乳期妇女;

    11.器质性肥胖者。[3]

    用法用量/西布曲明 编辑

    推荐起始剂量为每次10mg,每天1次,可于早晨单独服用或与食物同服。如体重减轻不足,4周后剂量可调整至每天15mg。若患者无法耐受10mg的剂量,可降至每天5mg。应根据患者的血压、心率情况调整剂量,不推荐使用每天15mg以上的剂量。[4]

    不良反应/西布曲明 编辑

    1.曾有引起可逆性血小板减少症的报道。西布曲明临床实验研究中发现0.7%的患者出现出血性淤斑。

    2.心血管系统:西布曲明可引起心动过速、血压升高。

    3.中枢神经系统:常见失眠、口干和头痛。还可引起烦躁、肢体痉挛、张力增加、思维异常、癫痫发作。也有引起易激惹、睡眠障碍和焦虑的报道。西布曲明虽然可引起中枢神经系统刺激症状,但不引起欣快感。临床研究表明,西布曲明对健康志愿者的精神运动和思维行为无明显影响,但由于任何作用于中枢神经系统的药物均有影响判断、思维或运动技能的潜在可能,故应引起注意。

    4.内分泌/代谢:西布曲明对血糖无影响,也不引起血脂异常和高尿酸血症。有出现外周性水肿的报道。

    5.消化系统:(1)常见畏食、便秘。还可能引起腹泻、腹痛、胃肠胀气;(2)西布曲明可引起肝功能检查异常,包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-L-谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶、胆红素的增加,多为轻度增高,常随进一步治疗而消失,没有明确的剂量-反应关系。

    6.呼吸系统:有出现气管炎、呼吸困难的报道。

    7.泌尿生殖系统:有引起间质性肾炎、月经紊乱的报道。

    8.皮肤:西布曲明可引起皮疹和皮肤干燥,用药期间还可能出现瘙痒等症状。

    9.其他:尚可引起关节炎、发热、弱视等不良反应。[3]

    注意事项:/西布曲明 编辑

    1.肥胖症的治疗应以饮食控制和运动为基础。

    2.库欣综合征及甲状腺功能低下引起的肥胖者应排除在应用本品范围之外。

    3.高血压病史的患者应谨慎使用。

    4.因可能增加或加重胆结石的形成,故胆石症患者应慎用本品。

    5.本品可引起瞳孔扩大,应慎用于闭角型青光眼患者。

    6.有癫痫病史的患者应慎用,对于有癫痫发作的患者应停止使用。

    7.有可能会影响判断、思维或运动技能。

    孕妇及哺乳期妇女用药:

    动物试验观察到本品有致畸胎作用,但未观察到有致癌、致突变作用,建议妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女不要服用本品。

    儿童用药:

    低于16岁的儿童使用本品的安全性和有效性尚未确立,故不推荐16岁以下儿童使用。

    老年用药:

    由于老年人心、肾、肝功能减低及合并其它疾病治疗用药的可能性增大,因此对于老年人的剂量选择应小心。[4]

    与其它药物的相互作用/西布曲明 编辑

    1.西布曲明与其他中枢性食欲抑制剂合用,可能会引起严重高血压、心动过速。因此禁止西布曲明与其他中枢性食欲抑制剂联用。

    2.西布曲明与右美沙芬、双氢麦角碱、麦角胺、芬太尼、锂剂、哌替啶、喷他佐辛、选择性5-羟色胺再吸收抑制药、5-羟色胺激动药、色氨酸等合用时,可引起高5-羟色胺状态,出现5-羟色胺综合征(高血压、低体温、肌阵挛和精神状态异常等)。

    3.西布曲明与细胞色素P4503A4酶抑制药同时使用时,西布曲明的血浆浓度增加。因此在同时使用影响细胞色素P4503A4酶活性的药物时要慎重。细胞色素P4503A4酶的抑制药有酮康唑、红霉素、醋竹桃霉素和环孢素;诱导药有利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松。

    4.西布曲明与单胺氧化化酶抑制药合用时,可引起中枢神经系统毒性或5-羟色胺综合征,禁止与其合用。

    5.西布曲明可影响血压和心率,故与其他影响血压和心率的药物(如含苯丙醇胺、麻黄碱或伪麻黄碱的药物)合用时应慎重。

    6.西布曲明对口服避孕药引起的排卵抑制无影响。因未见明显的临床相互作用,所以服用西布曲明和口服避孕药的女性无需改用其他避孕措施。[3]

    药物过量/西布曲明 编辑

    现无本品过量的特效解毒药,治疗方法包括处理药物过量的一般方法,如保证呼吸畅通、监测心脏和重要生命体征,采取对症和支持疗法;可谨慎应用β阻滞剂来控制升高的血压和心动过速。还未证实利尿和血液透析的效果。[4]

    专家点评/西布曲明 编辑

    在临床试验中,服用西布曲明的许多患者体重从基线减低5%~10%。尤其是腹部脂肪和内脏脂肪分别减少18%和19%。而且脂肪减少超过26%的患者,其心脏收缩压也显著降低。[3]

    停售规定/西布曲明 编辑

    由于有增加心脏病的风险,美国、澳洲、欧盟等国已陆续废止该药品的许可证,并令制药厂回收。

    2010年10月,雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品Meridia。

    2010年10月30日,中华人民共和国国家食品药品监督管理局宣布国内停止生产、销售和使用西布曲明制剂和原料药,撤销其批准证明文件,已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。

    相关事件/西布曲明 编辑

    事件介绍

    “曲美”减肥胶囊遭召回 “曲美”减肥胶囊遭召回

    核心提示:减肥胶囊曲美生产商太极集团称曲美下架系公司主动召回,并非出于药监部门要求。此前,与曲美一样含有西布曲明成分的减肥药在欧美被暂停销售使用。国内市 场上含有西布曲明成分的减肥产品仍在销售。

    京华时报10月30日报道 日前有市民向本报反映,自己长期服用的“曲美”减肥胶囊(盐酸西布曲明胶囊)买不到了,不知是何原因。“曲美”生产厂商太极集团称,下架系公司主动召回,并非出于药监部门要求。此前,与“曲美”一样含有西布曲明成分的减肥药在欧盟地区和美国均被暂停销售使用。

    小贴士

    包装完整可直接退货

    太极集团新闻中心张女士表示,公司已在全国各大零售药店设置退货点,如产品包装完整,消费者可凭购物小票直接到药店退货;如已拆封或购物小票遗失,消费者可拨打热线电话(4008877698)联系退货。

    市场调查

    “曲美”断货顾客生疑

    “曲美”是太极集团2000年8月推出的减肥药,主要成分为盐酸西布曲明。因为有巩俐、范冰冰等明星代言,是减肥药市场不折不扣的明星产品。

    市民李女士说,她服用“曲美”已有一段时间,前天下午她去金象大药房买药时却发现,“曲美”下架了。“我回来在网上查找,也买不到这款产品。药房销售人员说,‘曲美’本月25日就下架了,今后也不会再卖。不知道这个药出了什么问题。”

    李女士说,她服用“曲美”时,一直伴有口干和偶尔便秘等不良反应,此次药品悄然下架,她担心是药品存在问题,希望厂商给予合理解释。

    金象大药房销售部门工作人员前日证实,“曲美”已于本月25日下架,系因生产厂商召回,“这个药以后还卖不卖,我们没有接到通知。”

    记者随后登录全新大药房、德威治大药房、嘉事堂大药房等网站查询,显示均无“曲美”销售。

    太极集团负责北京地区药品销售的吴先生表示,集团已经下达召回指示,目前除一些比较偏僻的零售点,北京地区绝大部分网点已经停止销售“曲美”。

    其他厂商

    同类产品仍有销售

    “曲美”销售卖场 “曲美”销售卖场

    记者查询得知,在国内市场,含有西布曲明成分的 减肥产品多达数十种,“曲美”之外尚有“澳曲轻”、“新芬美琳”、“可秀”等众多品牌。“曲美”下架后,由南京长澳制药有限公司生产的“澳曲轻”和四平埃默药业有限公司生产的“新芬美琳”目前仍有销售。

    “新芬美琳”华北地区销售负责人孙女士昨天表示,目前公司没有下达停售指令,但从今年6月开始,公司已不再生产这一产品。孙女士称知晓含有西布曲明的减肥产品在欧美被禁一事,公司正在静候国家药监部门的进一步措施,以决定是否停售该产品。

    太极集团

    药监部门并无要求

    太极集团新闻中心张女士前日表示,本月25日,集团已向全国各大经销商和药房发布了停止销售并召回“曲美”的函。张女士强调,此次召回系公司主动行为,并非出于国家药监部门要求。

    据张女士介绍,今年10月8日,美国食品药品监督管理局(FDA)发文称,因西布曲明会给服用者带来患心脏病和中风的风险,责令以此为主要成分的雅培公司减肥产品“诺美婷”退出美国市场。获悉FDA这一决定后,太极集团决定在全国范围停售“曲美”。

    张女士说,太极集团针对“曲美”的使用者拟写了《关于停止服用西布曲明胶囊的函》,在全国各大零售药店设置了退货点,并已开通应急处理热线(4008877698),及时解决消费者关于“曲美”的疑问及退货咨询。

    张女士表示,“曲美”是在国家药监部门正式依法注册、生产质量完全符合国家标准的产品,虽然此次召回会使集团损失至少上千万元,但公司本着公众利益第一的宗旨,还是决定召回“曲美”。张女士说,在做好退市工作的同时,集团将申请在国家食品药品监督管理局的监管下,继续开展西布曲明的安全性研究工作。

    新闻背景

    主要成分欧美被禁

    西布曲明是一种中枢神经抑制剂,具有兴奋、抑食等作用。

    1997年,西布曲明获美国FDA批准上市。当年,雅培公司以西布曲明为主要成分的减肥产品“诺美婷”首先在墨西哥上市,10多年来,同类产品风靡全球。

    2005年,欧盟将“诺美婷”纳入“警告类药物”,称其可能引发中风等各种风险。2007年,日本厚生省提醒公众,慎用含有盐酸西布曲明成分的减肥产品。

    今年1月,欧盟人用医药产品委员会(CHMP)称西布曲明可能增加服用者患心脏病及中风几率,暂停所有含西布曲明成分的减肥药在欧盟地区销售使用。美国FDA、澳大利亚医疗产品局(TGA)随后要求生产厂商修改产品说明书,警示用药风险。

    10月8日,美国FDA发文,责令“诺美婷”撤出美国市场。加拿大卫生部门随后表示,雅培正在该国召回“诺美婷”。

    部门举措

    用药风险须告知医患

    今年2月26日,国家食品药品监督管理局通过其官方网站发布消息,称密切关注西布曲明安全性信息。该消息称,国家药监局已要求国家药品不良反应监测中心立即分析含西布曲明成分的减肥药在我国的不良反应报告和监测情况,并对该类药品在我国应用的安全性情况进行分析评价。

    国家药监局同时要求药品生产企业,立即采取适宜的方式将现在已知的用药风险“心血管高危患者服用西布曲明可能导致严重后果”告知医生和患者;针对已知和潜在的风险立即修改完善说明书,提示安全合理用药。

    国家药监局称,正密切关注西布曲明心血管终点试验(SCOUT)研究的最终结果,并将根据其结果,参考其他国家药监当局的监管措施,结合我国的情况,采取相应的监管措施。

    国家药监局同时提醒医疗机构和公众,所有含西布曲明成分的减肥药都是处方药,必须严格按照适应症和用法用量用药,严密监测用药后的反应,以保障用药安全。

    国家药监局同日发布的统计数据显示,2004年1月1日至2010年1月15日,国家药品不良反应监测中心共收到西布曲明相关不良反应报告298例,主要不良反应表现为心悸、便秘、口干、头晕、失眠等,多为说明书已载明的不良反应,目前无死亡病例。

    10月30日,记者向国家药监局发函,咨询是否将对含西布曲明成分减肥药采取进一步措施,截至发稿未获回应。

    网络评论

    “曲美”们最近又热闹起来了。10月30日,国家食品药品监督管理局正式叫停曲美、诺美婷等15种含有西布曲明的减肥药。生产曲美的重庆太极集团日前回应,将不再生产曲美减肥胶囊,但是保留“曲美”品牌。因为自认符合标准,因此对消费者并无赔偿计划,目前相关产品已下架。 曲美、诺美婷等可谓老牌名牌减肥产品,这次被集体叫停,是因含有西布曲明,而西布曲明可能导致心血管患病几率增大。西布曲明被批准进入中国已有10年之久,因含西布曲明,诺美婷等早被加拿大、欧盟、瑞士等国勒令退市。为何在中国,西布曲明能长期“逍遥法外”?

    这不能不提到监管尴尬了。而太极这次拒绝赔偿计划,似乎也理直气壮。因为10月中旬美国FDA公布了西布曲明风险报告后,在药监部门下架通知之前,他们就主动召回了曲美胶囊。这种责任感和反应速度,值得肯定。但若因此就拒绝各种善后理赔,似也有些牵强。即便西布曲明胶囊是经药监局注册、符合国家标准的合格产品,但拒赔理由仍不充分。

    “符合国家标准”,并不一定就不会对消费者健康带来风险。何况,此前的食品卫生安全事件已一再警示,和国际通行标准相比,在食品药品领域,我们某些检测标准、手续和质量标准严重滞后,甚至存在大片可怕的检测空白区。这些空白地区,就是食品药品安全风险频发的高危区域。

    从三聚氰胺到西布曲明,这类化学名词,公众都是很悲哀地在风险发生后才被迫记住的。而在此之前,很多类似的化学元素就藏身于这些检测空白区。事后造成的危害,已旷日持久且显而易见,这时若还拿质量“符合标准”当免责牌,说服力自然有限,反而可能招致民怨。

    在这个问题上,需要监管部门和生产企业联动推进。一方面相关公共机构应该加强信息采集和公布力度,像含有西布曲明的诺美婷被一些国家勒令退市长达十年这样的消息,国内应第一时间公布,以便企业吸取经验教训,迅速做出调整,规避类似风险。如果长期视而不见,等到隐患集中爆发,这时的成本和风险和可能已超出控制范围了。几年来三聚氰胺阴魂不散就有这方面因素,希望曲美风波不要重蹈覆辙。

    曲美风波之后,代言人范冰冰的经纪人回应,称范冰冰代言曲美时,服用3月未出现不适。这种带赌咒式的回应也折射出在这种问题上“明星代言胜过政府监管”的尴尬,这和此前要求“领导下井”带着的赌命色彩一样悲哀。此前已有相关法规明确了食品药品代言上明星的“连带责任”,但是,在三聚氰胺或西布曲明成为业内潜规则,甚至是合乎“国家标准”的语境下,在存在令人沮丧的大片检测空白的前提下,明星即便被罚得倾家荡产,净化市场的效果也微乎其微。说白了他们连程序补丁都算不上,假如同时杀毒软件又处于休眠状态,这时怎能指望靠范冰冰们以“服用3月未现不适”来保证产品安全呢?

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2017-05-07
    [2]^引用日期:2017-05-07
    [3]^引用日期:2017-05-07
    [4]^引用日期:2017-05-07
    开放分类 我来补充
    药品

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