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  • 达菲

    达菲,港译特敏福,台湾译为克流感,化学名奥司他韦(Oseltamivir),是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂,其抑制神经氨酸酶的作用,可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。在2009年4月全球尤其是墨西哥爆发猪流感的时候成为特效药。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 达菲 商用名: 磷酸奥司他韦
    外文名: Oseltamivirphosphate
    药物性质: 抗流感药物 上市时间地点: 1999年在瑞士上市
    我国上市时间: 2001年10月 药效作用: 流感治疗用药

    目录

    简介/达菲 编辑

    (图)达菲达菲

    达菲(奥司他韦)是一类神经氨酸类似物,此类药物最早出现的是葛兰素·史克公司开发的扎那米韦。由于扎那米韦的物理化学性质不利于生物体吸收,因而该药物生物利用度低,给药途径单一,患者顺应性较差。奥司他韦是在扎那米韦的基础上,根据神经氨酸酶天然底物的分子结构,以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获得的,是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。

    奥司他韦于1996年首次合成,1998年2月26日获得美国专利,1999年10月首次在瑞典推出,随后进入加拿大、欧盟和美国市场,2002年获准在中国推出。

    2005年12月,牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对特敏福产生抗药性。12月22日,罗氏药厂敦促增加特敏福的剂量对抗禽流感

    作用机理/达菲 编辑

    (图)达菲达菲

    奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色,流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后,会以出芽的形式突出宿主细胞,但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接,神经氨酸酶以唾液酸为作用底物,可催化唾液酸水解,解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系,使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放,切断病毒的扩散链,因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。

    人们很早就已经通过X射线衍射的方式获得了神经氨酸酶的三维结构,并且获得了神经氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示,神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11个氨基酸序列构成的口袋,活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区,口袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾液酸。

    设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油,利用这一结构与活性口袋中的疏水区相结合;3位的氨基取代了唾液酸中的羟基,以此与活性口袋底部的负电中心结合;1位的羧酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构,在奥司他韦的设计中用乙醇将游离的羧酸封闭,这种结构本身对靶酶没有抑制活性,但是由于封闭了极性的羧酸末端,可以提升药物分子的吸收,获得较好的药代动力学性质,在体内经催化水解后,游离的羧酸重新释放,显示相应的抑制活性,这种设计在药物化学中叫做前趋药。

    适应症和用法用量/达菲 编辑

    奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶,对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。根据罗氏公司网站公布的信息,在起病后24小时内服用奥司他韦的患者,病程会减短30%-40%,病情会减轻25%,作为预防用药,奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。

    上市的奥斯他韦有两种剂型,一种是胶囊,一种是口服悬浊液。胶囊的规格是75mg,悬浊液溶剂是水,规格是12mg/mL。生产商推荐的使用剂量,用于流感治疗,从症状开始的两天起,成人和青少年(13岁以上)每日服用两次,每次75mg,连续是用5天。一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。对于流感预防,成人和青少年(13岁以上)每日服用75mg,连续服用7天,可以得到6周的保护,服用的时间越长,累计的剂量越大,得到保护的时间越长。

    不良反应/达菲 编辑

    在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出,奥司他韦主要的不良反应显示为消化道的不适,包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等,其次是呼吸系统的不良反应,包括支气管炎、咳嗽等,此外还有中枢神经系统的不良反应,如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。

    2004年1月,FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯,声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全,奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高,形成潜在的安全问题。

    2005年,有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应。此后日本先后报道数十例此类不良反应,此后世界各地媒体纷纷转载报道,引起公众关注。2005年11月,FDA就这一反应作出报告,认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常,日本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症

    2007年3月21日,日本厚生劳动省宣布,将要求罗氏在奥司他韦包装上加注警语告知有上述不良反应,并呼吁十岁以上的未成年者:若曾有行为异常及跌倒病史,“原则上避免使用。”

    死亡概率

    2012年1月,日本非盈利机构“医药警戒中心”进行的一项研究称,抗流感药物达菲可能导致患者突然出现严重呼吸困难等症状,甚至导致死亡,其副作用比另一种流感治疗药物扎那米韦强烈得多。

    在服用了达菲的119名死亡患者中,有38人在服药12小时内出现重症状态或死亡,而服用了扎那米韦(别名瑞乐砂)的15名死亡患者中,没有人是在12小时内症状恶化的。 

    考虑到年龄等因素分析后发现,服用达菲的患者死亡风险是服用扎那米韦患者的约1.9倍,在服药12小时内重症化的风险是后者的5.9倍。[1]

    上海罗氏制药方面表示:针对近来媒体报道中提到的,日本非营利机构对于达菲副作用的报告,该报告存在局限性,有关达菲的副作用需要严谨的医学研究和翔实的临床数据来证明。

    达菲的安全性和有效性已得到了广泛的认证,是目前流感的常用的药物之一,1999年上市至今,全球已超过8300万人次使用过达菲,包括1700万儿童。根据达菲的说明书,达菲只适用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗,以及用于成人和青少年(13岁以上)甲型和乙型流感的预防。

    药代动力学参数/达菲 编辑

    由于形成前药,奥司他韦有较好的药代动力学性质,在口服30分钟后被吸收,有75%以碳酸盐的形式进入循环,而未成盐的只有5%进入循环。2~3小时后血药浓度达峰,其在体内可以定向分布至肺部、支气管鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以羧酸原药的形式排泄,清除半衰期6-10小时。

    涉及事件/达菲 编辑

    造谣事件

    2003年初,华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS疫情,上海罗氏公司向公众发布信息声称:造成SARS的元凶是禽流感病毒,罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治疗作用的药物。从而引发了广州等地抢购达菲的风潮,并扩大到华南。经《南方都市报》记者的调查,发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验,南方都市报在做出报道的同时,还将相关信息举报广东省公安厅。由于当时中国政府对SARS疫情信息严格控制,唯恐引起社会动荡,罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对达菲的抢购,故而引起公安部门的注意,在南方都市报举报后,广东省公安厅遂对罗氏展开调查。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机。

    生产流程的谣传

    2005年10月禽流感恐慌席卷全球,达菲因其对禽流感的疗效而成为明星药物,一些中国媒体遂做出报道,声称达菲系提炼自中药八角的化合物经过精练而成,由于中国的八角供不应求,达菲产能受限。此类说法的流传造成大陆和台湾的一些民众抢购八角,以应对可能到来的禽流感。但事实上,奥司他韦并非八角提取物,只是其合成路线系由植物一次代谢产物莽草酸起始,莽草酸亦非八角独有的成分,作为植物一次代谢产物,它几乎存在于所有高等植物体内,并且是黄酮、生物碱等常见植物次生代谢产物生物合成的起始物。由于中药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒做的结果。

    抗击新型流感病毒H7N9/达菲 编辑

    达菲达菲
    新华网日内瓦2013年4月1日电,世界卫生组织在瑞士日内瓦通报,中国出现3例人感染H7N9禽流感确诊病例。该组织称将与中国政府部门保持联系,及时公布疫情发展的最新情况。世卫组织说,至4月1日中国共发现3例人感染H7N9禽流感确诊病例,其中2例在上海市,1例在安徽省[2]

    针对上海和安徽报告的H7N9型禽流感死亡病例,北京市启动全市医疗机构的防控部署工作,在将H7N9病毒纳入本市流感和不明原因肺炎两大监测体系的同时,要求各医院加强应急值守,并储备相关疫情用品,一旦发现可疑病例需及时上报。在防控预案中,一旦出现可疑病例,一方面,区县疾控工作人员会第一时间赶到患者就诊的医院现场进行一系列采样、流行病学调查和防控措施部署等,另一方面,将在对疑似病例进行及时救治的同时(因卫生部发布称H7N9病毒对达菲敏感,因此初步确定为使用达菲的抗病毒治疗),寻找与其密切接触者,并进行一定时间的隔离观察,在确定其未被感染后才解除隔离[3]

    基因变异使H7N9对达菲产生抗药性/达菲 编辑

    科学家日前发现,抗药性H7N9流感具有高度传染性。正是一种基因变异,使得新出现的H7N9感病毒对达菲(Tamiflu,是治疗H7N9流感唯一有效的药物)产生抗药性,而不影响病毒在动物之间传播的能力。相关论文发表在12月11日出版的英国《自然》期刊上[4]

    研究人员表示,很多时候,病毒在治疗过程中都会产生抗药性,此次研究进一步强调了审慎使用抗病毒药物的重要性。

    目前,预防H7N9流感病毒的疫苗尚未出现,达菲变成了可以控制H7N9流感的唯一药物。美国《科学》杂志刊登的最新论文表明,H7N9流感病毒尚未获得在人际间轻易传播的突变,目前还没有具备在人群中快速传播的能力。不过科学家同时提醒说,H7N9病毒的潜在威胁依然不应忽视。

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2012-01-03
    [2]^引用日期:2013-04-02
    [3]^引用日期:2013-04-02
    [4]^引用日期:2013-12-11

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