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  • 遗传性共济失调

    遗传性共济失调(hereditary ataxia,HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病。病变部位主要在脊髓、小脑、脑干,故也称脊髓-小脑一脑干疾病,也称为脊髓小脑共济失调(spinocerehenar ataxia,SCAs)。多于成年发病(大于30岁)表现为平衡障碍、进行性肢体协调运动障碍、步态不稳、构音障碍、眼球运动障碍等,并可伴有复杂的神经系统损害,如锥体系、锥体外系、视觉、听觉、脊髓、周围神经损害,亦可伴大脑皮质功能损害如认知功能障碍和(或)精神行为异常等。也可伴有其他系统异常。

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    中文名: 遗传性共济失调 外文名: hereditary ataxia
    就诊科室: 内科 发病部位: 头部

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    疾病简介 /遗传性共济失调 编辑

    1863年,Friedrech第一次描述在青少年时期发病的SCA,以后对该病的研究不断深入,目前已发现了近30种SCA亚型,其中SCA3是最常见的类型。SCAs约占神经系统遗传性疾病的10%~15%,不同亚型的患病率在不同的国家、民族有较大的差异。 Friedreich共济失调(FRDA)在欧洲为常见的一类遗传性共济失调,但我国少有报道;而SCAs在我国相对多发。

    疾病分类 /遗传性共济失调 编辑

    遗传性共济失调分类十分混乱,至今报道的已有60多种,但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型共济失调和Marie型共济失调,即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型,而以小脑、脑干为主,伴有脊髓症状者称为Marie型共济失调。目前常见的分类有以下几种:

    以综合征形式进行的分类

    这些分类均以最早发现和报道的个人名字进行命名。这是遗传性共济失调分类的最早阶段。这些命名以后有的沿用下来,有的进行了新的归类和命名。

    ① 沿用下来的命名:沿用下来的病有:Friedreich型共济失调;Gerstmann—Straussler病;Machado—Jo.seph病等;

    ② 新归类的命名:Menzel型共济失调现归于OPCA(橄榄一桥脑一小脑萎缩)的I型;

    ③新命名:Strflmpll—Lorrain病现名为遗传性痉挛性截瘫;

    Ramsay—Humt综合征现名为肌阵挛性小脑协调障碍(DCM);Holmes型共济失调现名为小脑橄榄变性共济失调或小脑橄榄萎缩,或晚发型小脑皮层萎缩;Bassenkornzweig综合征现名为B一脂蛋白缺乏症(ABL)或棘红细胞一13一脂蛋白缺乏症;Marinesco-Sjögren综合征现名为遗传性共济失调一白内障一侏儒一智力缺陷综合征;Roussy—Levy综合征现名为腓骨肌萎缩性共济失调;Louis—Bar综合征现名为共济失调毛细血管扩张症;Refsum综合征现名为遗传性共济失调性多发性神经炎样病又名植烷酸贮积病;Hartnup现名为遗传性菸酸缺乏症;Biemond—Singh综合征现名为脊髓后柱型共济性失调(PCA);Boller—Segarra综合征现名为脊髓桥脑变性(SPD)。  

    按解剖部位分类

    (1)脊髓型:

    ①Friedreich型共济失调。

    ②遗传性痉挛性截瘫(Strumpell-Larrain病)。

    ③脊髓后索性共济失调(Biemond综合征)。

    (2)脊髓小脑型:

    ①遗传性痉挛性共济失调(Marie遗传性小脑共济失调)。

    ②β-脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig综合征)。

    ③共济失调毛细血管扩张症 (Louis-Bar综合征)。

    ④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration)。

    (3)小脑型:

    ①橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)。

    ②小脑-橄榄萎缩(Holmes病)。

    ③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)。

    ④Marinesco-Sjögren综合征。

    ⑤Joseph病。

    ⑥Hartnup综合征。

    ⑦前庭小脑性共济失调。

    按遗传类型分类

    Rosenberg(1982)将本症分为以下各类。

    (1)常染色体显性遗传:

    ①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy,OPCA)。

    ②Machado-Joseph’s disease(MJD)。

    ③小脑实质变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration,CPD)。

    ④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration,SPD)。

    ⑤遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HPG)。

    ⑥发作性共济失调(episodic ataxia,EA)。

    ⑦后索性共济失调(posterior column ataxia,PCA)。

    (2)常染色体隐性遗传:

    ①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy,OPCAⅡ、Ⅵ)。

    ②小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。

    ③肌阵挛性小脑性共济失调,或称Ramsay-Hunt综合征。

    ④共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)。

    ⑤Friedreich型共济失调。

    按基因定位分类

    (1)Rosenberg分类:Rosenberg(1998)按各小脑共济失调的基因进行分类。

    ①常染色体显性遗传性小脑性共济失调——脊髓小脑性共济失调Ⅰ型(SCA1):基因定位于6p22~23,包含CAG重复,主要临床表现为共济失调,有锥体系和锥体外系体征,同时伴眼外肌麻痹。

    ②脊髓小脑性共济失调Ⅱ型(SCA2):属常染色体显性遗传,基因定位于12q23~24.1。包括CAG重复,临床表现为共济失调,轻度锥体系及锥体外系体征和眼球颤动。

    ③脊髓小脑性共济失调Ⅲ型(SCA3):常染色体显性遗传。基因定位于14q24.3~32,含CAG重复。临床表现为共济失调、眼外肌麻痹和各种锥体系及锥体外系体征。

    ④脊髓小脑性共济失调Ⅳ型(SCA4):常染色体显性遗传。基因定位于16q21.1。临床表现为共济失调。锥体束征阳性,眼球运动正常,但伴感觉性轴索性周围神经病。

    ⑤脊髓小脑性共济失调Ⅴ型(SCA5):常染色体显性遗传。基因定位于第11号染色体着丝粒区。临床主要表现为共济失调,无眼球和锥体系受累。

    ⑥齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisia atrophy,DRPLA):常染色体显性遗传。基因定位于12p12末端,包含CAG重复。临床表现为共济失调,肌张力障碍(手足徐动),肌阵挛和癫痫、痴呆等。

    ⑦脊髓小脑共济失调Ⅶ型(SCA7):常染色体显性遗传,基因定位于3p12~21.1,视紫质基因,含CAG重复。临床表现为共济失调和视网膜色素变性。

    ⑧发作性共济失调-Ⅰ(EA-1):常染色体显性遗传。基因定位于12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ),主要临床特征为发作性共济失调,受惊或运动诱发,每次持续数分钟,发作时伴面及手部肌肉的纤束颤动,应用苯妥英钠有效。本病不进展。

    ⑨发作性共济失调-Ⅱ(EA-2):亦称脊髓小脑共济失调-Ⅵ(SCA6)型。常染色体显性遗传,基因定位19p。CAG重复,表现为共济失调,小脑萎缩,点突变出现发作性共济失调或家族性偏瘫性偏头痛。临床表现为发作性共济失调,紧张和疲劳可诱发,每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。

    ⑩Friedreich共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于9p13~21.1,含CAA重复,临床表现青少年共济失调,伴脊柱侧弯,高足弓,踝反射消失,病理束征阳性和下肢位置觉消失以及伴发糖尿病、心肌病、线粒体铁转运障碍等。

    ⑪Friedreich综合征:常染色体隐性遗传,基因定位于8q13.1~13.3,由生育酚蛋白缺陷所引起。

    ⑫共济失调毛细血管扩张症:常染色体隐性遗传,基因定位于11q23,临床特征为共济失调,毛细血管扩张,构音障碍,常有淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。因继发肺部感染而死亡。

    ⑬婴儿期发病的小脑性共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于10q23.3~24.1。临床表现为婴儿期出现的共济失调,眼肌运动麻痹、耳聋、手足徐动,感觉性周围神经病和视神经萎缩及女性性腺发育不全等。

    ⑭卡-塞综合征(Kearns-Sayre’s syndrome):散发性,由mtDNA缺失或重复所引起。临床表现为共济失调、上睑下垂、眼外肌麻痹、视网膜色素变性,糖尿病,心肌病和脑脊液蛋白质升高。

    ⑮线粒体脑肌病。

    发病原因 /遗传性共济失调 编辑

    小脑性共济失调 (cerebellar ataxia,CA)为常染色体显性遗传,近年来部分亚型基因已被克隆和测序,显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变,拷贝数逐代增加为致病原因。

    常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性,最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增,在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关,且发病年龄愈小,病情愈重。

    Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致,正常GAA重复扩增42次以下,病人异常扩增(66~1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

    发病机制 /遗传性共济失调 编辑

    三核甘酸动态突变

    小脑性共济失调病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性,故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA),根据临床特点和基因定位分为SCA1~21种亚型,属于三核甘酸动态突变。

    三核甘酸动态突变:是由于DNA中的碱基重复单位拷贝数不稳定扩增而导致。正常情况下重复单位拷贝数有一定限制,而在动态突变下,则大大增加。如在SCA一1中,重复单位拷贝数为39—91,而正常仅为6—44。动态突变中的重复单位片段大小从3个碱基到33个碱基长短不等。动态突变有如下特点:重复单位拷贝数与发病年龄成反比,与

    疾病严重程度成正比,这是动态突变具有遗传早现的特点的原因;动态突变根据是发生在外显子和内显子而分为两类,前者如SCA,后者如FRAD,后者又根据是否在翻译区而分为两型,前一型扩增的重复单位拷贝数在一百以内,后一型则无限制,可达数千;重复顺序均是(CAG)1'1。CAG拷贝数异常扩增,由于这些扩增的CAG短串联重复序列都编码多聚谷氨酰胺链,且致病的重复次数约为40次,因此可推测不同的亚型有相似的发病机制。SCAs基因突变改变蛋白的性质,使之无法被正常加工,异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合,共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内,推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体,有不同的大小和基因突变部位,例如,SCA1基因位于染色体6q22-23,基因组跨度450Kb,cDNA长11Kb,含9个外显子,编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白,该蛋白位于细胞核,CAG突变位于8号外显子,扩增拷贝数为40~83,正常人为6~38。SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型,基因位于14q24.3-32,至少含4个外显子,编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白,分布在细胞质中,CAG突变位于4号外显子,扩增拷贝数为61~89,正常人为12~41。

    由于CAG重复扩增发生在基因的编码区,这种突变使目的蛋白获得了某种新的功能,导致目的蛋白在核内吸引多种成分形成包涵体。这些包涵体过度沉积,致多种细胞因子及代谢通路激活,最终导致细胞凋亡、神经元变性。病理观察发现。核内包涵体中有蛋白水解酶、分子伴侣、半胱氨酸天冬氨酸酶等多种成分,因而推测蛋白水解酶通路、凋亡途径均参与了此类疾病的发病,其中泛素一蛋白酶体系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此类疾病发病中的作用得到了证实。

    Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜,导致线粒体功能障碍而发病。重复扩增愈多,发病年龄愈早。肉眼可见脊髓变细,胸段明显;镜下显示后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性,后根神经节和Clarke柱神经元丢失,周围神经胶质增生,脑干、小脑和大脑受累较轻。心脏因心肌肥厚而扩大。

    DNA修复缺陷

    与DNA修复有关的共济失调有毛细血管扩张共济失调(AT)、着色性干皮病(xP)、Cockayne综合征。AT有复杂的进展性神经综合征,毛细血管扩张,免疫缺陷,其中体液免疫和细胞免疫都有缺陷。

    在化验中,发现有低丙种球蛋白血症,血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏,外周血淋巴细胞数量减少及功能异常,有胸腺、淋巴结和扁桃体萎缩,说明该病有免疫器官的萎缩和为什么易于发生感染的原因。皮肤成纤维细胞培养后经射线照射证实DNA修复功能有缺陷,对AT具有确诊意义。XP与AT一样,属于DNA修复缺陷所致的IAS综合征。Cockayne综合征有体格、精神发育延迟,共济失调,耳聋,视网膜色素病,光感性皮炎,容貌具有体征性—鼻大、耳大、颌部突出、跟凹陷。

    尽管SCA有共同的基因突变机制,导致各亚型临床表现雷同,但仍有差异,如有的伴眼肌麻痹,有的伴视网膜色素变性,病理损害部位和程度也不相同,提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外,其他因素可能也参与发病。

    病理 /遗传性共济失调 编辑

    部位

    选择性累及某一区域的神经元,往往是对称性改变,及主要累及小脑、脑干、脊髓,但神经系统其他部位皆可能涉及,是IAS病理改变的部位的三大特点。

    小脑改变广泛,除FRDA、SPG外,大部分IAS的小脑病理改变明显。ADCAS I型的脑干病理改变明显。FRDA及SPG的脊髓病理改变明显。某些IAS伴有大脑皮层、丘脑、脑干运动核、视神经的病理改变。

    大体所见

    小脑萎缩,重量减轻,小脑沟回变宽;脑干变小,萎缩;脊髓萎缩,颈段及以上胸段明显。

    镜下所见

    ①神经细胞脱失:小脑皮层的purkinje细胞、颗粒细胞脱失,齿状核神经细胞脱失,小脑白质纤维及皮质脊髓束、脊髓小脑束、后索髓鞘脱失及轴索变性。橄榄小脑束、桥脑小脑束、桥横纤维、小脑脚髓鞘脱失及轴索变性。由于轴索增生,轴索球形成。

    SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩,但各亚型也有其特点,如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失,脊髓小脑束和后索受损,很少累及黑质、基底核及脊髓前角细胞;SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重;SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束;SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

    除上述神经系统改变外,少数病例还可见到内分泌、皮肤、骨骼等方面的改变,如:心肌肥厚、糖尿病、鱼鳞病和毛细血管扩张、脊柱侧弯和弓型足。

    临床表现 /遗传性共济失调 编辑

    典型临床表现

    遗传性共济失调的典型临床表现包括运动障碍、认知功能及精神障碍,以及其他非特异性症状。

    1.运动障碍

    ① 共济运动障碍:步态异常是遗传性共济失调最为常见、也多为首发症状,表现为醉酒样或剪刀步态,道路不平时行走不稳更加明显。随着病情的进展,可出现起坐不稳或不能,直至卧床。构音障碍为遗传性共济失调的特征之一,患者主要表现为发音生硬(爆发性言语)、缓慢,单调而含糊,构音不清,音量强弱不等,或时断时续,呈呐吃语言或吟诗样语言;病情进展至晚期时,几乎所有患者均出现运动失调性构音障碍。书写障碍为上肢共济失调的代表症状,患者常继下肢共济失调症状后随病情进展而发生,表现为字线不规则、字行间距不等,字越写越大,称为“ 书写过大症”,严重者无法书写。②眼球震颤及眼球运动障碍:可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤,部分患者可出现不协调性眼震、周期交替性眼震或分离性眼震等;眼球运动障碍多见于核上性眼肌麻痹,或注视麻痹、眼球急动缓慢、上视困难等。

    ③ 吞咽困难和饮水呛咳是由于脑干神经核团受损所致,随着病情的进展,临床表现逐渐明显且多见。

    ④ 震颤主要表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤,若伴有锥体外系损害,也可出现静止性震颤。

    ⑤ 痉挛状态。由锥体束受损所致,表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、膑踝阵挛、Babinski 征阳性等,行走时呈明显的痉挛性步态。

    ⑥ 锥体外系症状。部分患者由于基底节受损,故可伴发帕金森病样表现,或出现面、舌肌搐颤,肌阵挛、手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作等锥体外系表现。

    2.认知功能及精神障碍

    表现为注意力、记忆力受损,任务执行功能下降,其中抑郁、睡眠障碍、精神行为异常、偏执倾向是临床常见的精神障碍。

    3.其他症状与体征

    ① 视神经病变。原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等症状可见于常染色体显性遗传性共济失调Ⅱ型、Friedreich 共济失调、共济失调⁃毛细血管扩张症(AT)、植烷酸贮积病(又称Refsum 综合征,RD)等亚型,患者多伴有视力、视野及瞳孔改变。

    ② 骨骼畸形。为常见体征,主要表现为脊柱侧弯或后侧凸,少数患者还可发生爪形手或隐性脊柱裂等畸形;尤其是Friedreich 共济失调患者,以弓形足及脊柱弯曲最常见。

    ③皮肤病变。多见于眼球结膜、面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞症、牛奶咖啡色素斑等表现,常见于共济失调⁃毛细血管扩张症或Refsum 综合征患者。

    脊髓小脑性共济失调

    脊髓小脑性共济失调​(spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,包括SCA1~21。成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征,并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现)。各亚型症状相似,交替重叠。遗传早现现象是SCA的典型表现,症状逐代加重。

    (1)SCA共同症状体征:30~40岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状,表现走路摇晃、跌倒和讲话含糊不清,以及双手笨拙、意向性震颤、眼球震颤,少数伴有痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理征、痉挛步态、音叉振动觉及本体觉丧失。通常起病后10~20年不能行走。

    (2)除共同临床表现外,各亚型有各自的特点,如SCA1眼肌麻痹,上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失,眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢,症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕;SCA10纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失,视网膜色素变性,心脏损害也较突出。

    首发症状主要为行走不稳、肢体无力,可伴有双手震颤、多汗、言语含糊不清等症状,涉及锥体系及锥体外系,以锥体外系的小脑症状为突出特点;就诊时,可见多系统受损体征,其中以锥体系、锥体外系,自主神经系统、颅神经等多见。患者表现为阔基底步态,行走倾倒,指鼻、轮替试验阳性,构音障碍,眼球震颤,腱反射亢进、病理征阳性。部分患者可有不自主运动、头晕、多汗、膀胱直肠功能障碍等。也有部分患者存在思维、智能、记忆等高级神经功能障碍。

    Friedreich型共济失调

    Friedreich型共济失调​(Friedreich’s ataxia)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病,由Friedreich(1863)首先报道。本病具有独特的临床特征,如儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征、发音困难、深感觉异常、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。

    (1)通常4~15岁起病,偶见婴儿和50岁以后起病者,男女均可受累。首发症状为进展性步态共济失调,步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调,表现动作笨拙和意向性震颤;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失,出现小脑性构音障碍或暴发性语言,双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存。双下肢关节位置觉和振动觉受损,轻触觉、痛温觉通常不受累。双下肢无力发生较晚,可为上或下运动神经元损害,或二者兼有。

    (2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射,足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾,是常见的体征,也可以是未患病家族成员孤立的表现。进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有时只能由超声心动图检出,可导致充血性心力衰竭,是主要的死亡原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤(多为水平性)、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病等。

    (3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性,75%有上胸段脊柱畸形,约25%患者有视神经萎缩,50%伴弓形足,85%伴心律失常或心脏杂音,10%~20%伴糖尿病。

    (4)辅助检查:①X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;②心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

    遗传性痉挛截瘫

    多数呈常染色体显性遗传,但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。大多在儿童起病,男性多见,主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪。早期症状为行走时双腿僵硬,不灵活、肌力减弱。由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态。膝、跟腱反射活跃,病理征阳性。感觉多无障碍。多数有弓形足,但不如Friedreich共济失调症明显。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病缓慢进展,以后双上肢也受影响。如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍,吞咽困难。晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

    实验室检查

    1.脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。

    2.确诊SCA及区分亚型可行PCR分析,用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增,证明SCA的基因缺陷。

    3.Friedreich型共济失调(FRDA) DNA分析,FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

    影像学检查

    1.脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显,有时可见脑干萎缩;脑干诱发电位可出现异常,肌电图显示周围神经损害。

    2.Friedreich型共济失调(FRDA)X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降。  

    诊断及鉴别诊断 /遗传性共济失调 编辑

    基本诊断策略

    遗传性共济失调​的临床诊断主要依据两项共同特征,一是缓慢发生(少数为急性发作或间歇性发作)和进展对称性共济失调,二是有家族遗传史。诊断遗传性共济失调的一般顺序:首先需确认患者的主要临床特征是共济失调,并收集家族史资料;其次排除非遗传性病因,并检测有无特定的生化指标异常,最后进行基因学检测。

    具体诊断方法

    (1)确认共济失调综合征​并确定其遗传学特点。眼震、吟诗样语言、辨距不良、震颤和步态共济失调等为小脑主要体征,同时可伴痴呆、锥体束征,以及脊髓、周围神经损害体征。根据临床表现确定为进行性共济失调后还应详细收集家族史,根据家族遗传学特点确定其遗传类型。

    (2)CT或MRI显示小脑萎缩很明显,有时可见脑干萎缩;

    (3)排除非遗传性病因。许多神经系统获得性疾病亦可导致进行性平衡障碍,但无家族史可鉴别。对于家族史不能确定的患者,必须逐一排除非遗传性病因。常见病因有多发性硬化、多发性脑梗死、酒精性或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或炎症浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能减退等。

    某些疾病的病程亦与遗传性共济失调相似呈缓慢进展并有小脑萎缩,但不遗传,被称为“散发性共济失调”。目前已确认部分患者存在基因突变,一些伴锥体外系和自主神经功能缺陷者属多系统萎缩,常于55 岁后发病,而原发性晚发小脑共济失调于40 ~ 55 岁发病。酒精中毒是最常见的中毒性病因,其典型症状是下肢体征重于上肢。谷蛋白共济失调与循环抗麸朊抗体有关,易感个体摄入谷蛋白后即可出现进行性小脑共济失调,以发病缓慢的步态共济失调为临床特征,约有半数患者伴感觉运动性轴索神经病,可发生于不伴小肠谷蛋白敏感性肠病(表现为乳糜泻)患者,人类白细胞抗原DQ2(HLA⁃DQ2)蛋白在患者中呈高表达。副肿瘤性小脑变性常呈亚急性发病,最常见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤患者,其小脑变性可在发现肿瘤前出现,影像学检查表现为小脑进行性萎缩,血液和脑脊液中可检出抗神经(Yo)、抗自身(Hu)、抗核糖核酸酶抑制因子(Ri)等相应抗体,有助诊断。

    (4)确定特殊的生化指标异常:某些遗传性共济失调伴特异性生化指标异常,如果血液化合物检测比基因突变分析容易或治疗试验可行,则应优先选择血液化合物检查。① 共济失调伴肌阵挛或肌阵挛癫,包括线粒体脑肌病、蜡样脂质褐质沉积病(ceroid lipofuscinosis)、唾液酸沉积症(sialidosis)等。②肝豆状核变性(HLD),有些肝豆状核变性患者小脑体征十分显著,血清铜蓝蛋白检测有助于诊断。③β脂蛋白缺乏症,与维生素E 吸收障碍有关,但随着年龄的增长其症状可逐渐减弱。光学显微镜下常可发现棘红细胞,且血清中不能检测到β脂蛋白。④ 脑腱黄瘤病,以年轻人好发,主要表现为痉挛⁃共济失调综合征、动脉粥样硬化、白内障。腱黄瘤的存在和血清高胆甾烷醇水平有助于诊断颅内可能存在的黄瘤,鹅脱氧胆酸和普伐他汀对患者治疗有效。

    (5)确定特异性基因类型:有许多遗传性共济失调患者实验室检查并无特殊异常,唯有依赖于详尽的临床资料所提供的线索,选择基因突变和连锁分析方法是确诊的唯一手段。选择基因检测项目的主要依据是家族史、临床表型、疾病类型在人群中所占的比例。鉴于我国目前尚缺乏相应的临床和基因分析的流行病学数据,因此基因检测主要依据家族史和特征性表型进行选择。

    由上可见,SCA临床累及面广,各型之间临床表型存在较大的重叠,临床分型非常困难,因此最终诊断SCA必须依靠基因检测,但因其分型众多,临床应用基因诊断前要注意以下几点:

    第一:明确临床诊断是关键,否则基因诊断无法进行下去。

    第二:确定其遗传方式,根据有无家族史确定其是家族性或散发性,家族性根据遗传方式判断是常染色体显性还是隐性遗传。

    第三:根据临床特点推断最可能的SCA亚型,确定基因检测的先后顺序,节约资源和时间。虽然各亚型之间临床表现重叠,但根据临床实践及文献报道认为各亚型之间仍存在一定区别,甚至有些亚型特征明显,如SCA7合并有黄斑萎缩、视网膜色素变性;SCA3具有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛、凝视障碍、周围神经病;SCA4具有突出的多发性周围神经病;SCA5表现为单纯性小脑综合征;SCAl2具有早期上肢远端震颤、逐渐发展成头部震颤、共济失调步态、腱反射亢进、运动减少、眼球运动异常,后期出现痴呆等。

    第四:完成基因诊断。根据上述确定的顺序进行基因诊断,必要时进一步测序证实。

    由于临床诊断只是确定HA大致范围,根据临床症状、体征无法确定其具体亚型,只有通过DNA检测而达到基因诊断才能最终明确,这对于准确的遗传咨询、产前诊断甚至植入前诊断都具有重要的指导意义。在基因检测的过程中,需要结合临床特点,遵循一定的诊断策略和程序,才能更快更准确地检测出不同亚型。

    诊断流程具有典型小脑共济失调临床表现的患者,排除继发原因后,可根据家族遗传史确定遗传类型。对脊髓小脑共济失调患者而言,临床表现及基因突变频率决定其分子检测顺序,由于临床上以SCA3 型最为常见,故筛查顺序依次为SCA3、SCA2 和SCA1 型、SCA6 和SCA7 型,最后检测SCA12 型、SCA17 型、齿状核红核苍白球路易体萎缩等,其中,伴有帕金森样表现的患者应首先筛查SCA2 和SCA3 型;有周围神经病表现者首先筛查SCA3 和SCA4 型;单纯小脑共济失调且发病年龄较晚者首先筛查SCA6 型;有视网膜变性者首先筛查SCA7 型;呈痴呆或小舞蹈症者首先筛查齿状核红核苍白球路易体萎缩和SCA17 型;伴有肌阵挛表现者首先筛查齿状核红核苍白球路易体萎缩;癫发作者首先筛查SCA10 型和齿状核红核苍白球路易体萎缩;以震颤为主要表现者首先筛SCA2SCA8 和SCA12 型;具有智力障碍表现者首先筛查SCA17 型和齿状核红核苍白球路易体萎缩。在常染色体隐性遗传性共济失调中以Friedreich 共济失调发病率最高,因此,应首先筛查Friedreich 共济失调,其次为共济失调⁃毛细血管扩张症,随后检测伴眼球运动不能共济失调Ⅰ型和Ⅱ型、植烷酸贮积病、共济失调伴选择性维生素E缺乏症和β脂蛋白缺乏症等,其中,伴共济失调和腓骨肌萎缩患者首先筛查腓骨肌萎缩型共济失调(又称Roussy⁃Lévy 综合征);伴毛细血管扩张、反复肺感染者首先检测共济失调⁃毛细血管扩张症;伴有眼球活动障碍、周围神经病的患者首先检测伴眼球运动不能共济失调;伴周围神经病、血清维生素E 水平降低的患者,首先筛查共济失调伴选择性维生素E 缺乏症;伴角膜K⁃F 环、肝硬化、血清铜蓝蛋白水平降低患者主要筛查肝豆状核变性,结果阴性者则应考虑其他亚型的常染色体隐性遗传性共济失调,也可能为常染色体显性遗传性共济失调,需进行常染色体显性遗传性共济失调相关基因的筛查。对于散发型脊髓小脑共济失调患者,首先检测SCA3 型和Friedreich 共济失调,再依次筛查SCA6 型、SCA2型、SCA1 型、齿状核红核苍白球路易体萎缩等。于儿童期发病的X 连锁性共济失调患者,则应先检测肾上腺脑白质营养不良;而中晚年发病者首先检测X⁃连锁共济失调。  

    疾病治疗 /遗传性共济失调 编辑

    治疗原则

    目前尚无能够完全阻止遗传性共济失调病情进展的治疗,遗传性共济失调的临床治疗仍以经验性对症治疗为主,主要目标是减轻症状、缓解病情进展,维持日常生活自理能力。

    运动障碍的治疗

    (1)共济失调症状:5⁃羟色胺1A(5⁃HT1A)受体激动药丁螺环酮可部分改善轻度小脑共济失调症状[26],坦度螺酮(Tandospirone)治疗SCA3 型部分有效。应用左旋5⁃羟色胺(5⁃HT 前体)治疗小脑共济失调,疗效尚不明确。D⁃环丝氨酸(NMDA 受体变构激活药)可用于治疗共济失调,能够部分改善躯体共济失调和构音障碍,而对四肢共济失调和眼球运动障碍效果不明显。支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等能够显著改善脊髓小脑共济失调患者的小脑症状,尤其对SCA6 型患者疗效显著,而且中等剂量更为有效,但具体机制尚未阐明。组蛋白去乙酰化酶抑制药亦具有一定治疗作用。此外,非药物治疗亦不失为辅助治疗方法,例如:步态不稳可通过持续性神经肌肉锻炼加以改善;共济失调伴骨骼畸形可行择期矫形手术。此外,可尝试施行小脑血管搭桥手术通过改善小脑供血而减轻患者共济失调症状,但疗效不十分明显;经颅磁刺激(TMS),可明显改善患者躯干共济失调症状,增加小脑血流量;慢性丘脑刺激(chronic thalamic stimulation)能够部分改善SCA2 型患者的临床震颤症状。

    (2)锥体外系及痉挛症状:左旋多巴(Levodopa)可通过血⁃脑脊液屏障进入中枢神经系统,经多巴脱羧酶作用转化为多巴胺从而改善肌强直、运动减少等症状;苯海索(Trihexyphenidyl)对中枢神经系统胆碱受体有阻断作用,可改善肌强直、运动减少等症状;毒扁豆碱(Physostigmine)则具有抗胆碱酯酶作用;某些遗传性共济失调患者的中枢神经系统可通过补充丙酮酸脱氢酶,而改善脑组织乙酰胆碱的合成;乙苯哌丁酮(Myonal)能够抑制脊髓内多突触、单突触反射传递,抑制脊髓γ⁃运动神经元的自发性冲动,具有松弛肌张力之作用。共济失调伴肌阵挛的患者可首选氯硝西泮,伴肌痉挛者适用氯苯氨丁酸,主要作用于γ⁃氨基丁酸B 型受体。新型抗癫药物加巴喷丁(Gabapentin)可改善患者的小脑症状,对肌痉挛和神经损伤后的疼痛效果也有较好疗效。对于有肌张力障碍表现的患者可通过注射肉毒杆菌毒素治疗。

    (3)其他症状:抗癫药物卡马西平可较好控制患者的癫痫发作症状。目前,对于患者所伴随的构音障碍症状尚无有效的对症治疗药物,可通过言语矫正训练进行改善。非药物干预措施包括:改善生活环境、加强与患者交流、日常护理,以及对患者自我防护的行为训练。

    认知功能及精神障碍的治疗

    (1)认知功能障碍:目前尚无有效的药物治疗,对患者早期的心理治疗策略包括认知行为干预治疗,有助于症状出现后的积极应对。心理治疗主要采取认知治疗,以改变患者非理性信念,改善认知曲解及负性思维,唤起患者的正性情感,使其发挥自身能动性。除此之外,还应加强情感关怀,当患者出现对事物不感兴趣、自我评价过低时,应给予积极的关爱,帮助其重树信心。尽量使患者摆脱单调的生活方式,积极主动与患者沟通,同时可采取团体治疗方法,定期举行病友交流会,让患者之间互相交流、鼓励。(2)抑郁症:伴发抑郁症的患者可首选选择性血清再吸收抑制药(SSRI),包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等;米氮平也有一定效果;喹硫平常用于并发幻觉者。伴有躁狂的患者,可选用心情稳定药物如丙戊酸钠、碳酸锂;表现有强迫症状、易激惹的患者,应提供情感支持,同时辅以选择性血清再吸收抑制剂类抗抑郁药物。

    营养保护治疗

    (1)扩张血管和改善循环:①烟酸(Nicotinic acid)具有较强的周围血管扩张作用,而且进入体内的烟酸可转变为烟酰胺,后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分,参与体内生物氧化过程。②维生素E 烟酸酯(Vit E,nicotinate)能够直接作用于血管壁舒张周围血管,促进脑组织血液循环。③ 环扁桃酯(Cyclandelate)具有直接扩张血管平滑肌,使血管扩张、增加局部脑血流量的作用。④己酮可可碱(Pentoxifylline)可扩张外周血管,改善血液循环。

    (2)神经元活化药:此类药物均具有提高神经元活性、延缓遗传性共济失调进展之作用。①胞二磷胆碱(Citicoline)为核苷衍生物,可改善脑组织代谢,促进神经功能恢复。②吡硫醇(Pyritinol)为维生素B6衍生物,能够促进脑组织葡萄糖及氨基酸代谢,改善脑血流量。③吡拉西坦(Piracetam)是一种γ⁃氨基丁酸衍生物,可直接作用于脑组织,具有保护和修复神经元作用。④都可喜(Duxil)具有抗缺氧、改善脑代谢和微循环的作用,从而增强神经元功能。⑤ 辅酶Q10(Ubidecarenone)可促进神经元代谢和呼吸功能,促进氧化磷酸化,具有抗氧化、保护生物膜结构完整性的功效。

    (3)维生素类:对维持神经元正常代谢过程和改善功能有一定作用。尽管大多数遗传性共济失调患者可能并不缺乏维生素,但维生素具有保护神经元的作用,于改善患者病情有益。①维生素B1(Vit B1),参与体内葡萄糖代谢过程中的丙酮酸和α⁃酮戊二酸氧化脱羧反应,缺乏时氧化还原反应受阻,形成酮酸并使乳酸堆积,进而影响能量代谢。②烟酰胺(Nicotinamide),为辅酶Ⅰ和Ⅱ的组成成分,为许多脱氢酶之辅酶,缺乏时可影响细胞的呼吸代谢。③维生素B6(Vit B6),经代谢后可转变为具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺,后者为某些氨基酸的氨基转移酶和脱羧酶的辅酶,参与体内的多种代谢过程。④维生素B12(Vit B12),作为辅酶参与体内许多物质的代谢过程,如在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的过程中起甲基传递作用、胸腺嘧啶核苷酸合成中的四氢叶酸代谢、三羧酸循环代谢和巯基酶代谢等,因此具有神经元保护作用。⑤维生素C(Vit C),参与氨基酸代谢和神经递质的合成,多巴胺、去甲肾上腺素和5⁃羟色胺在体内的代谢过程中均需羟化酶的羟化作用,而羟化作用则需要维生素C 的辅助。⑥维生素E(Vit E),能够增强细胞抗氧化作用,参与脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、芳香基硫酸酯酶等的代谢,对巯基酶具有保护作用。有益于伴选择性维生素E 缺乏性共济失调、β脂蛋白缺乏症患者补充维生素E。

    治疗前的注意事项

    应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。本病发展缓慢,如无严重的的心肺并发症,多数不影响寿命。少数患者卧床不起而残废。

    相关文献

    附图

     

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    扩展阅读
    1遗传性共济失调介绍

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