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  • 重组乙型肝炎疫苗

    重组乙型肝炎疫苗是由重组酵母或重组CHO工程细胞表达的乙型肝炎表面抗原,经纯化、灭活及加入佐剂吸附制成。前者为重组酵母乙型肝炎疫苗,后者为重组CHO乙型肝炎疫苗。其性状为白色混悬液,静置形成可摇散的沉淀。

    编辑摘要

    目录

    基本信息/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    重组乙型肝炎疫苗

    拼音名:Chongzu Yixingganyan Yimiao

    药物用法/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    (1)本疫苗注射时要充分摇匀。

    (2)注射部位为上臂三角肌肌内。

    (3)新生儿第1针在出生后24小时内注射,1个月及6个月后注射第2、3针;其他人群免疫程序为第0、1、6个月,剂量均为5ug/支。

    注意事项/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    【制法】取国家批准的重组酵母乙型肝炎疫苗的原始菌种,经一代扩增,制成生产菌种,逐级扩增后接种于发酵罐,在适宜温度和时间内进行三级发酵,收集细胞,经破碎,吸附粗提,疏水色谱法精提乙型肝炎表面抗原,再经硫氰酸盐处理,除菌滤过,甲醛灭活,氢氧化铝吸附等,加入硫柳汞作为防腐剂。

    取国家批准的重组CHO乙型肝炎疫苗的细胞株,用静置培养或旋转法培养细胞,当乙型肝炎表面抗原的分泌量达到每1.0mg/L时,收获培养液,经硫酸铵盐析,2~3次密度梯度离心和色谱法纯化后,再经浓缩,除菌滤过,甲醛灭活,氢氧化铝吸附等,加硫柳汞作为防腐剂,分装制成。

    【鉴别】取本品,照《中国生物制品规程》酶联免疫吸附法,与已知乙型肝炎表面抗体确证其为乙型肝炎表面抗原。

    【检查】照《中国生物制品规程》规定的方法检查如下项目。

    纯度 不得低于98%。

    氢氧化铝 每1ml不得过1mg。

    硫柳汞 不得过0.01%。

    甲醛 不得过0.01%。

    异常毒性 取本品,依法检查,应符合规定。

    热原 取本品,依法检查,应符合规定。

    无菌 取本品,用直接接种法检查,应符合规定。

    【效价测定】取本品,照《中国生物制品规程》测定,应符合规定。

    酵母乙型肝炎疫苗的ED50不得过1.5μg。体外相对效力试验抗原含量与参比苗的抗原比值不低于0.5。

    CHO乙型肝炎疫苗的ED50与参比苗的ED50比值不低于1.0。

    【类别】亚单位疫苗。

    【规格】酵母乙型肝炎疫苗 0.5ml:5μg

    CHO乙型肝炎疫苗 1ml:10μg

    【贮藏与效期】在2~8℃的暗处保存。有效期2年。

    疫苗种类/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    血源乙肝疫苗经过十年上亿人份人群接种,证明具有良好的安全性的免疫原性,但存在对生产者和献血者健康有潜在危险性,生产成本高等缺陷,我国已经完成同重组乙肝疫苗对血源疫苗的替代工作。

    重组乙肝疫苗主要分为酵母,(酿酒酵母和甲基营养型酵母)以及中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary cell,CHO)表达疫苗。

    酿酒酵母

    酿酒酵母(Saccharomyces cervisae)

    1982年Valenzuela首先在酿酒酵母中成功表达乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg),1986年9月美国默克公司的重级酵母乙肝疫苗首次取得专利并得到美国FDA的批准。1989年7月比利时史克比成公司的另一重组酵母乙肝炎疫苗也取得专利。重组酵母乙肝疫苗的生产厂家除默克公司,史克公司外,我国北京天坛生物,深圳康泰公司也大量生产该种疫苗。其优点为:酵母为低等真核微生物,易于在营养成份简单的培养基中高密中发酵培养,利用工业化生产,表达量高,世界上大规模生产和上市的疫苗大多数由该表达系统制备而成。

    甲基营养型酵母

    共有4种表达系统。甲基营养型酵母生产HbsAg具有培养基廉价,目的基因与酵母染色整合的优点, 不仅可克服质粒丢失,还可提高表达量。汉逊酵母(Hansenula Polymorpha,H.P.)和毕赤酵母(Pichia Pastoris,P.P.)系统已应用于工业化生产。已上市的酿酒酵母和甲基营养型酵母表达乙肝疫苗为含HbsAg成份的疫苗。

    国产疫苗

    研究证明:国产血源乙肝疫苗的保护效果至少维持9-10年,国产重组乙肝疫苗(主要为酵母疫苗)的免疫效果和免疫持久性如何,是人们关心的重点。因为乙肝病毒缺乏易感动物模型,乙肝疫苗的免疫效果考核只能应用人体考核来评价,既往研究证明应用乙肝苗阻断HbsAg、HbeAg双阳性母亲的新一儿传播HBV是评价乙肝疫苗的效力的最直接指标,且1-10岁儿童对乙肝疫苗反应较好。我们选择新生儿和儿童作为疫苗考核对象,进行国产酵母乙肝疫苗的免疫效果和持久性研究。阶段结果报告如下:

    免疫效果

    新生儿:

    (1) 母婴传播阻断保护率:应用6批国产量5 μg酵母疫苗对163例HbsAg,HbeAg双阳性母亲的新生儿进行母婴传播阻碍断效果考核,结果保护率在81.48-92.07%之间,远高于文献报道的10 μg(59.2%)和20 μg(74.3%)血源乙肝疫苗,与30 μg血源乙肝疫苗的保护率(85.1%)相当,而进口5 μg M苗(46例,)10 μgA苗(58例)和10 μg S酵母疫苗(30例)的保护率分别为90.33%、86.59%和92.58%。表明国产酵母疫苗免疫效果达到国外同类产品和30 μg国产血源乙肝疫苗的保护水平。

    (2) 抗体GMT:未发现第一针免后3、9、12月时,HbsAg、HbeAg双阳性孕妇所生新生儿的抗体GMT与HbsAg单阳性及健康孕妇所生新生儿抗体GMT有显著差异。

    小学生:

    (1) 抗体阳性率:第一针免后1年时,进口酶母疫苗,国产酵母疫苗和国产CHO疫苗抗体阳性率在第一针免疫后3、9、12月均无显著差异。

    (2) 抗体CMT比较:第一针免后一年时,进口酶母疫苗(10 μg)和国产CHO疫苗(10 μg)抗体GMT峰值较高,国产酵母疫苗(5 μg)较低。

    免疫持久性

    对应用0、1、6月程序免疫的小学生进行了随访观察。随访年及3年时,2批国产酵母疫苗具有保护性抗体(10mIU/ml)的阳转率分别为81.48%;68.66%和92.11%;74.14%,而进口A和M疫苗分别为90.38%;69.56%和93.10%;78.05%。2批国产酵母疫苗抗体GMT分别为123.99;146.10和92.11;83.52,A和M疫苗分别为120.56;67.07和145.75;74.62。

    对应用0、1、2月程序免疫的400名小学生进行了免后4年的随访观察,结果3批国产酵产疫苗阳性率分别为87.50%;77.33%;79.49%,而对照M(5 μg)疫苗为91.89,抗体GMT分别为:65.57;71.40;59.20和74.84。由抗体峰值6月至4年时,3批国产疫苗抗体阴转率分别为7.2;5.26和13.79%,对照M苗为5.17%。无论抗体阳性一率,抗体GMT以及4年抗体阴转率,3批国产疫苗和M苗间增无显著差异。

    我们随该结果表明,2批国产酵母乙肝疫苗免后5年时抗体阳性率已降至70%以下,而同期血源乙肝抗体阳性率在81-69%之间。

    表明:国产酵母重组乙肝疫苗的免疫效果达到了进口酵疫苗的免疫水平,但抗体阳性率和抗体GMT下降较快,考虑当前乙肝疫苗供应充足,酵母疫苗的加强接种应提到议事日程。 [1]

    疫苗发展/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    (一)联合疫苗:

    联合疫苗具有减少注射针次、接种副反应及提高接种覆盖率的优点。已上市的联合疫苗如SB公司的百白破-乙肝四联疫苗、甲-乙肝联合疫苗,MSD公司的流感嗜血杆菌乙型肝炎偶联疫苗等。我国全细胞百白破-乙肝四联疫苗和无细胞百白破-乙肝四联疫苗已完成临床前研究,甲-乙肝联合疫苗的开发研究制也在进行。

    (二)治疗性疫苗

    1) 现有疫苗增加前S基因或替换现有铝佐剂

    研究开发植物来源、细胞因子、人工合成和可生物降解的高分子聚合物等佐剂,目的在于提高细胞免疫效果,国外已有制品进行临床研究。

    2) DNA疫苗:可以肌肉细胞内表达乙肝表面抗菌原,诱导细胞免疫应答,同时具有长期表达抗原,可减少加强免疫及成本低,储存方便的特点。

    3) 增大剂量酵母疫苗(10 μg/支)的生产:

    我国现阶段生产和使用的酵母乙肝疫苗均为5 μg/支,由于以下原因:①、实际应用反映5 μg酵母疫苗的抗体阳性率和滴度较低。②、我们对接种5 μg疫苗的120例成人进行检测,发现免后抗体阳性率和滴度较低,第二针免后1个月时抗体阳性率为70.00%,抗体GMT为9.83;完成全程免疫后1个月时抗体阳性率为80.77%,抗体GMT为151.46。③、MSD疫苗成人剂量为10 μg/支。目前国内正进行10 μg疫苗的临床考核。此外还应结合临床(血透析,肾脏移植等)和实际需要,生产不同剂量的乙肝疫苗。

    (三)对现有疫苗生产线的生产能力进一步开发,以及研制高表达量的新一代重组乙肝疫苗,以降低成本,提高疫苗的覆盖率。

    (四)加强疫苗保护机制和免疫持久性的研究。

    注意事项/重组乙型肝炎疫苗 编辑

    所有的孕妇在早期产前检查时应常规检测乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。乙型肝炎表面抗原阳性的孕妇应在妊娠后期再查乙型肝炎e抗原(HBeAg)。如果乙型肝炎表面抗原为阳性,在分娩前就要准备好乙肝疫苗。同时要问清楚婴儿出生后能否在24小时内进行疫苗注射,第2针和第3针在什么地方注射等问题。 [1]

    乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)双阳性母亲的婴儿,如无异常,应在出生后6—12小时内肌内注射1支高效价乙肝免疫球蛋白,生后1个月再注射1支高效价乙肝免疫球蛋白(≥100单位/毫升)。2、3、6月龄时各注射1支20微克的乙肝疫苗。

    乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性而乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性母亲所生新生儿,应在0(出生后24小时内)、1、6个月龄分别以10微克、10微克、10微克的剂量接种乙肝疫苗。在不具备检查乙型肝炎e抗原(HBeAg)条件的地区,对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性母亲的新生儿,均应按双阳性者接种疫苗。

    不具备检查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)条件的地区,应对所有新生儿在0、1、6月龄分别以10微克、10微克、10微克的剂量接种疫苗。

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2013-04-17
    扩展阅读
    1乙肝疫苗多久打一次合适

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