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  • 阿奇霉素

    阿奇霉素(Azithromycin)是一种属于大环内酯抗生素,于1980年被发现,1981年推出。又翻译作阿红霉素、阿齐红霉素。与红霉素等药物作用机理相同,也是通过抑制细菌蛋白质合成产生抑菌作用,其对革兰氏阳性及革兰氏-、阴性菌、厌氧菌等均有较好抗菌效应。阿奇霉素是一种在临床上使用非常普遍的抗生素,常用于治疗耳部疾病、鼻窦炎、肺炎、咽喉感染等。2013年3月12日,美国食品和药物管理局发布警告说,目前广泛使用的抗生素阿奇霉素有引发心脏病的风险。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 阿奇霉素 商用名: 阿奇霉素
    外文名: Azithromycin 别名: 阿泽红霉素;9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-红霉素A
    分子式: C38H72N2O12 分子量: 748.9845
    适应症: 化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎 用法用量: 在饭前1小时或饭后2小时服用
    CAS: 83905-01-5 熔点: 113-115°C
    相对密度: 1.18g/cm3
    • catannice2012年5月,发表在国际权威杂志NEJM中的研究论文显示,阿奇霉素会提高心血管疾病死亡风险。

    目录

     简介/阿奇霉素 编辑

    成份介绍

    阿奇霉素阿奇霉素
    该品主要成份为阿奇霉素,其化学名称为:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。

    适应症状

    1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。
    2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。
    3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。
    4、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。
    5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

    用法用量

    阿奇霉素阿奇霉素
    成人用量:
    ①沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病,仅需单次口服该品1.0g。
    ②对其他感染的治疗:第1日,0.5g顿服,第2~5日,一日0.25g顿服;或一日0.5g顿服,连服3日。
    小儿用量:
    ①治疗中耳炎、肺炎,第1日,按体重10mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g),第2~5日,每日按体重5mg/kg顿服(一日最大量不得超过0.25g)或按如下方法给药:
    体重/kg
    首日
    第2~5日
    15~25
    0.2g
    0.1g
    26~35
    0.3g
    0.15g
    36~45
    0.4g
    0.2g

    ②治疗小儿咽炎、扁桃体炎,一日按体重12mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g),连用5日。或遵医嘱。

    不良反应

    该品一般耐受性良好,不良反应发生率较低,多为轻到中度可逆性反应。
    1、常见不良反应有:
    ①胃肠道反应:腹泻、恶心、腹痛、稀便、呕吐等;
    ②皮肤反应:皮疹、瘙痒等;
    ③其它反应:如厌食、阴道炎、头晕或呼吸困难等;
    2、临床中还观察到下列﹤1%的不良反应:
    ①消化系统:消化不良、胃肠胀气、粘膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等;
    ②神经系统:头痛、嗜睡等;
    ③过敏反应:支气管痉挛等;
    ④其它反应:味觉异常等;
    3、上市后口服制剂还观察到以下不良反应,其与该品相关尚不清楚:
    ⑴过敏反应:关节痛、血管神经性水肿、荨麻疹、光过敏:
    ⑵心血管系统:心律不齐、室性心动过速;

    阿奇霉素阿奇霉素胶囊
    ⑶胃肠道:极少见的伪膜性肠炎、舌染色;
    ⑷泌尿生殖系统:间质性肾炎、急性肾衰;
    ⑸造血系统:血小板减少;
    ⑹肝胆系统:曾有报道阿奇霉素引起肝炎和胆汁淤积性黄疸等,偶尔引起肝坏死和肝衰竭,但罕有致死者,因果关系尚未确定;
    ⑺精神神经系统:攻击性反应、神经质、焦虑不安、忧虑、头痛、嗜睡、头晕、眩晕、惊厥、多动;
    ⑻皮肤/附属组织:罕见的严重皮肤反应如多形性红斑、Stevens-Johnson综合症及毒性表皮溶解坏死等曾有报道;
    ⑼感觉器官:有报道大环内酯类抗生素能损害患者的听力。有些患者服用阿齐红霉素后曾出现听力损害包括听力丧失、耳鸣和/或耳聋。据调查研究表明这种现象与患者持续大剂量使用该品有关,通过对这些患者的随诊,发现大多数患者的听力可恢复。罕有阿奇霉素引起味觉变化的报道。
    4、实验室检查异常
    血清ALT、AST、肌酐、LDH、胆红素及碱性磷酸酶升高,白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少。
    可引发心脏病
    美国食品和药物管理局2013年3月12日发布警告说,广泛使用的抗生素阿奇霉素有引发心脏病的风险。
    美药管局当天在一份声明中警告说,“希舒美”等阿奇霉素药品有可能引发心脏电活动异常变化,或导致潜在致命的心律不齐。某些特定疾病如血钾水平过低等的患者,以及正在服用异常心律治疗药物的患者使用阿奇霉素出现上述风险的几率尤其高。
    对阿奇霉素、红霉素或其他任何一种大环内酯类药物过敏者禁用。

    注意事项

    ⒈进食可影响阿奇霉素的吸收,故需在饭前1小时或饭后2小时口服。
    ⒉轻度肾功能不全患者(肌酐清除率>40ml/分钟)不需作剂量调
    整,但阿齐红霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料,给这些患者使用阿齐红霉素时应慎重。
    ⒊由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径,肝功能不全者慎用,严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。
    ⒋用药期间如果发生过敏反应(如血管神经性水肿、皮肤反应、Stevens-Johnson综合症及毒性表皮坏死等),应立即停药,并采取适当措施。
    ⒌治疗期间,若患者出现腹泻症状,应考虑假膜性肠炎发生。如果诊断确立,应采取相应治疗措施,包括维持水、电解质平衡、补充蛋白质等。
    ⒍使用该品期间,如出现任何不良事件和/或不良反应,请咨询医生。
    ⒎同时使用其他药品,请告知医生。
    ⒏请放置于儿童不能够触及的地方。
    9.2013年3月12日,美国FDA发布警告,阿奇霉素可导致心电活动异常,引起致命性心律失常。QT间期延长、低血钾或低血镁、心动过缓、正在使用抗心律失常药物的风险更高,该研究发表在医学权威杂志《新英格兰杂志》(N Engl J Med 2012;366:1881-90.)。

    用药事项/阿奇霉素 编辑

    阿奇霉素颗粒阿奇霉素
    孕妇用药
    动物实验显示该品对胎儿无影响,但在人类孕妇中应用尚缺乏经验,故在孕妇中应用须充分权衡利弊。尚无资料显示该品是否可分泌至母乳中,故哺乳期妇女应用须谨慎考虑。
    儿童用药
    治疗小于6个月小儿中耳炎、社区获得性肺炎及小于2岁小儿咽炎或扁桃体炎的疗效与安全性尚未确定。
    老年用药
    尚无老年用药经验。 

    药物作用/阿奇霉素 编辑

    抗酸剂:在探讨抗酸剂与阿奇霉素同时给药的药动学研究中,阿奇霉素的峰浓度大约降低了25%,未见对总生物利用度的影响。对服用阿齐红霉素又需要服用抗酸剂的患者,不应同一时间服用这些药物。
    西替利嗪:健康志愿者同时口服阿奇霉素和西替利嗪(20mg)5天,稳态浓度下两者在药代动力学上无相互作用,亦未观察到QT间期的显著变化。
    去羟肌苷(二去氧次黄嘌呤核苷):与服用安慰剂相比较,6例HⅣ阳性患者每日同时服用1200mg的阿齐红霉素和400mg的去羟肌苷并未影响去羟肌苷的稳态药代动力学。
    地高辛:曾有报告,某些大环内酯类抗生素影响一些患者的地高辛肠内代谢。因此对同时服用阿齐红霉素和地高辛的患者,应注意其地高辛血药浓度有升高的可能性。
    齐多夫定:单剂量1000mg和多剂量1200mg或600mg的阿奇霉素对齐多夫定或其葡萄糖醛酸代谢物的血浆药代动力学或尿排泄几乎没有影响。然而口服阿奇霉素可以增加外周血单核细胞中的磷酸化齐多夫定的浓度,后者是临床活性代谢产物。这些发现的临床意义尚不清楚,但对患者来说可能是有益的。
    阿奇霉素对肝内细胞色素P450系统无显著影响。阿奇霉素与红霉素等其他大环内酯类抗生素不同,不影响其它药物的药代动力学,不会因诱导肝内细胞色素P450或通过形成细

    阿奇霉素颗粒阿奇霉素颗粒
    胞色素代谢复合物而失去活性。
    麦角:由于理论上存在有麦角中毒的可能性,故不主张阿奇霉素与麦角类衍生物同时使用。
    已进行了阿奇霉素与下列主要通过肝内细胞色素P450系统代谢的药物之间的药代动力学研究。
    阿托伐他汀:每日同时服用阿托伐他汀10mg与阿奇霉素500mg,对阿托伐他汀的血药浓度没有影响(HMGCOA-reductaseinhibitionassay)(3羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制分析)。
    卡马西平:对健康志愿者的药代动力学研究表明,同时应用卡马西平和阿奇霉素,对卡马西平及其活性代谢物的血药浓度无显著影响。
    西咪替丁:在单剂量西咪替丁的药代动力学研究中,在服用阿奇霉素前二小时用药,未见阿奇霉素的药代动力学有所改变。
    香豆素类口服抗凝剂:在健康志愿者进行的药代动力学研究中,阿奇霉素并不影响口服单剂量15mg的华法林的抗凝作用。在阿奇霉素上市后,有报道同时应用阿奇霉素和香豆素类口服抗凝剂可使抗凝作用增强。虽然因果关系尚未确定,但是对同时使用香豆素类口服抗凝剂的患者,应注意经常监测凝血酶原时间。
    环孢素:在健康志愿者中进行药代动力学研究,每日口服阿奇霉素500mg,连续3天后再口服环孢素单剂量10mg/kg,环孢素的峰浓度和5小时药时曲线下面积显著增加。故二者同时使用时必须慎重。如必须同时使用,应监测环孢素的血药浓度,以便相应调整剂量。
    依非韦伦:同时应用阿奇霉素(单剂600mg)和依非韦伦(每天400mg,共7天),未发现具有显著临床意义的药代动力学改变。
    氟康唑:同时应用单体氟康唑800mg与单剂阿奇霉素1200mg,未见氟康唑的药代动力学有明显改变,阿齐红霉素的总暴露量和半衰期也无改变,血药峰浓度则降低18%,但无显著临床意义。
    茚地那韦:同时应用单剂量的阿奇霉素1200mg,对于茚地那韦(每天3次,每次800mg,连续5天)的药代动力学无显著影响。

    药物过量/阿奇霉素 编辑

    药物过量的不良反应与推荐剂量的相同。一旦发现超量使用,可根据病情给予对症和支持治疗。

    药理作用

    阿奇霉素阿奇霉素

    体外试验和临床研究均表明,阿奇霉素对以下多种致病菌有效:
    革兰阳性需氧微生物:金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌。
    革兰阴性需氧微生物:流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌。
    其他微生物:沙眼衣原体。
    阿齐红霉素对于耐红霉素的革兰阳性菌有交叉耐药性。大多数粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的葡萄球菌对阿齐红霉素耐药
    体外试验和临床研究已证实,阿奇霉素可预防和治疗鸟胞内分支杆菌复合体(由鸟胞内分支杆菌和胞内分支杆菌组成)引起的疾病。细菌产生的β—内酰胺酶不影响阿奇霉素的活性。对以下微生物已有体外研究结果,但是其临床意义尚不清楚,包括链球菌属(C、F、G)、草绿色链球菌、百日咳杆菌、空肠弯曲杆菌、杜克嗜血杆菌、嗜肺性军团菌、双路普雷活氏菌、产气荚膜梭菌、消化链球菌属、包柔螺旋体、肺炎支原体、梅毒螺旋体、解脲支原体等。

    毒理研究

    遗传毒性:人淋巴细胞试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠体外淋巴瘤细胞试验的结果阿齐红霉素未表现出致突变作用。
    生殖毒性:大鼠和小鼠的生殖毒性试验均表明,当阿奇霉素(经口给药)剂量达产生中等程度的母体毒性的剂量水平(即200mg/kg/日,按体表面积计算,约为人用药剂量500mg/kg/日的2-4倍)时,未发现致畸胎作用。
    尚未发现对生育力和胎儿的损害。尚无在妊娠妇女中进行充分的和严格对照的临床试验。由于动物生殖研究的结果并不总是能预测人的情况,因此,只有在确实必要时,孕妇才能使用该品。尚不知该品是否在人乳汁中分泌,由于许多药物经人乳汁分泌,因此哺乳期的妇女在使用时应注意。
    致癌性:尚无有关该品动物长期用药的致癌性研究资料。 

    适应证/阿奇霉素 编辑

    适用于敏感致病菌株所引起的下列感染: 

    1.由肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的需要首先采取静脉滴注治疗的社区获得性肺炎。 

    2.由沙眼衣原体、淋病双球菌、人型支原体引起的需首先采取静脉滴注治疗的盆腔炎。若怀疑合并厌氧菌感染,应合用抗厌氧菌的抗菌素。

    药代动力学/阿奇霉素 编辑

    口服后迅速吸收,生物利用度为37%。单剂口服0.5g后,达峰时间为2.5~2.6小时,血药峰浓度(Cmax)为0.4~0.45mg/L。该品在体内分布广泛,在各组织内浓度可达同期血浓度的10~100倍,在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高,前者能将阿齐红霉素转运至炎症部位。
    该品单剂给药后的血消除半衰期(t1/2β)为35~48小时,给药量的50%以上以原形经胆道排出,给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。该品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低,当血药浓度为0.02μg/ml时,血清蛋白结合率为15%;当血药浓度为2μg/ml时,血清蛋白结合率为7%。
    轻中度肾功能不全患者(肾小球滤过率为10~80ml/min)药代参数无明显变化,严重肾功能不全者(肾小球滤过率为小于10ml/min)与正常者有显著差异,全身暴露量增加33%。 

    鉴别检验/阿奇霉素 编辑

    阿奇霉素阿奇霉素
    ⑴取该品,用无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中含阿奇霉素5mg的溶液,作为供试品溶液;另精密称取阿齐红霉素标准品,用无水乙醇溶解并制成每1ml中约含5mg的溶液,作为标准品溶液。照有关物质项下的方法测定,供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应分别与阿齐红霉素标准品溶液的主斑点相同。
    ⑵该品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集772图)一致。如发现与对照的图谱不一致时,可取该品适量,加少量丙 酮溶解后,减压干燥后测定。
    结晶性取该品,依法检查(附录ⅨD),应符合规定。碱度取该品约0.1g,加甲醇25ml,振摇使溶解后,加水25ml,摇匀,依法测定(附录ⅥH),pH值应为9.0~11.0。有关物质取该品适量,精密称定,加无水乙醇使溶解并制成每1ml中含阿齐红霉素20mg溶液,作为供试品溶液;精密量取1.5ml,并取红霉素标准品30mg,置同一50ml量瓶中,另精密量取供试品溶液1.0ml、0.5ml,分别置50ml量瓶中,均用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液⑴、⑵、⑶。
    照薄层色谱法(附录ⅤB)试验,精密吸取上述溶液各2μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-正已烷-二乙胺(10:10:2)为展开剂,展开后,晾干,喷以显色剂(取钼酸钠2.5g、硫酸铈1g,加10%硫酸溶液溶解并稀释至100ml),置105℃加热数分钟。
    对照溶液⑴中阿奇霉素与红霉素斑点应分离完全。供试品溶液如显杂质斑点,各杂质斑点的颜色与对照溶液的主斑点比较,最大的一个杂质斑点应不得深于对照溶液⑵的主斑点(2%);其他任何杂质斑点均应分别不得深于对照溶液⑶的主斑点(1%)。丙 酮取该品适量,精密称定,加苯制成每1ml中约含40mg的溶液,作为供试品溶液;另取丙 酮适量,精密称定,加苯制成每1ml中含0.2mg的溶液,作为对照溶液。照有机溶剂残留量测定法(附录ⅧP)测定,柱温为180℃。含丙 酮量不得过0.5%。水分取该品,加吡啶溶解,照水分测定法(附录ⅧM第一法A)测定,含水分不得过5.0%(非两水合物)或应为4.0%5.0%(两水合物)。
    炽灼残渣取该品1.0g,依法测定(附录ⅧN),遗留残渣不得过0.3%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(附录ⅧH第二法),含重金属不得过百万分之二十五。异常毒性取该品,加适量无水乙醇(乙醇量为总体积的8%)溶解,加注射用水制成每1ml中含5000单位的溶液,依法检查(附录ⅪC),按腹腔注射法给药,应符合规定。

    含量测定/阿奇霉素 编辑

    取该品适量,精密称定,加乙醇适量(每2mg约加乙醇1ml)使溶解,再加灭菌水制成每1ml中约含1000单位的溶液,照抗生素微生物检定法(附录ⅪA)测定。1000阿奇霉素单位相当于1mg的C38H72N2O12。

    相关研究/阿奇霉素 编辑

     2013年3月12日,美国食品和药物管理局发布警告说,目前广泛使用的抗生素阿奇霉素有引发心脏病的风险。美药管局当天在一份声明中警告说,“希舒美”等阿奇霉素药品有可能引发心脏电活动异常变化,或导致潜在致命的心律不齐。某些特定疾病如血钾水平过低等的患者,以及正在服用异常心律治疗药物的患者使用阿奇霉素出现上述风险的几率尤其高。[1]

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2013-03-14

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