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  • 雷帕霉素

    雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,从而发挥免疫抑制效应。从临床应用来看,雷帕霉素有很好的抗排斥作用,且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用,是一种疗效好,低毒,无肾毒性的新型免疫抑制剂。2010年3月,美国德克萨斯州大学的一项研究显示,雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默症,该药物成分也存在于复活岛土壤中细菌的分泌物。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 雷帕霉素

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    结构/雷帕霉素 编辑

    雷帕霉素的分子式为C51H79NO13,分子量914.172 g/mol,为白色固体结晶,熔点为183-185℃,亲脂性,溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂,极微溶于水,几乎不溶于乙醚。从目前动物实验及临床应用的效果看,雷帕霉素是一种疗效好,低毒,无肾毒性的新型免疫抑制剂。

    合成途径/雷帕霉素 编辑

    雷帕霉素由七单位的乙酸盐和七单位的丙酸盐通过聚酮途径合成,所需的O-甲基来自于甲硫氨酸。其实氮源时莽草酸经还原后的衍生物,从莽草酸形成环己烷衍生物的过程中保留了环己烷基的完整性。赖氨酸先脱氨幻化形成羧酸哌啶,再由羧酸哌啶与聚酮乙酰键和酰胺键连接,形成了雷帕霉素的初始结构。

    研究发现/雷帕霉素 编辑

    在于复活岛土壤中细菌的分泌物在于复活岛土壤中细菌的分泌物

    研究发现雷帕霉素能抑制70-KDaS6激酶(p70S6K)的活性,该酶与细胞周期中的

    许多关键的不同细胞过程有密切的关系。但是在无细胞体系(cell-freesystem)中,RAPA-PKBP复合物却不能抑制p70S6K的活性,亦即RAPA-PKBP复合物与p70S6K之间无直接的相互作用,故推测雷帕霉素可能作用于p70S6K之前的过程,抑制其他激酶或激活磷酸酶,其结果是雷帕霉素至少抑制二种底物:①促进蛋白合成的S6核糖体蛋白,②诱导增殖细胞核抗原(PCNA)基因的转录诱导的cAMP反应元件调节因子(CREM)。雷帕霉素对DNA多聚酶δ来说是一种必要的过程因子,同时在细胞进入S期的过程中亦是需要的。

    细胞周期/雷帕霉素 编辑

    雷帕霉素能降低细胞周期依赖性激酶(cdk)和细胞周期蛋白(cyclin)复合物激酶的活性。细胞周期全过程需要不间断的cdk和cyclin复合物的活化。雷帕霉素对cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平无任何影响,但却能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的激酶活性。在G1期的中晚期进程中,这些激酶的活性包括从cyclin-cdk复合物中去除cyclin依赖的激酶抑制因子p27kip1,雷帕霉素通过抑制了cyclin-cdk复合物激酶的活性,从而预防了p27的清除,阻断了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的活化,结果导致之后的细胞进程被抑制:视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的过磷酸化和Rb-E2F复合物的分离。E2F转录因子的活化降低导致了细胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及转录活性需要的丝氨酸/苏氨酸激酶的下调。

    雷帕霉素对在细胞周期中有关键作用的原癌基因Bcl-2的转录有抑制作用,Bcl-2的表达减少可促使活化的淋巴细胞凋亡。雷帕霉素也可预防CD-28介导的IKBα的下调,抑制了c-rel的细胞核易位。c-rel是一种CD-28反应元件调节子结合因子,能使IL-2的基因表达持续下调。

    此外,雷帕霉素对细胞由G1期至S期的发展的干扰作用,在体外实验证实它不是一种有效的细胞因子合成抑制剂,而是对活化T细胞和B细胞的生长因子和细胞因子等产生相反作用。RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用,它亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖。

    发展历史/雷帕霉素 编辑

    1964年,加拿大麦基尔大学的斯坦利·斯科利纳在复活节岛采集了一份土壤样本。他将该样本交给了惠氏药厂实验室,以寻求研发新型抗生素。

    1972年,研究员筛选出了一种可抑制真菌的物质,并预想用于治疗酵母菌感染。但之后的细胞培养实验现实,其会阻碍免疫细胞增殖。

    20世纪80年代,研究发现雷帕霉素可抑制肿瘤生长。

    1999年,美国食品药品管理局批准雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植。

    2007年起,雷帕霉素的两种衍生物开发用于治疗癌症,分为为辉瑞公司的坦罗莫司和诺华公司的依维莫司。

    2009年,巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森小组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒实验室联合报道称雷帕霉素可延长小鼠的寿限。

    临床应用/雷帕霉素 编辑

    预防排异反应

    雷帕霉素相比钙调磷酸酶抑制剂的优点为较低的肾脏毒性。长期应用调钙磷酸酶抑制剂的器官移植患者会倾向于发展为肾功能受损,甚至慢性肾功能衰竭,而使用雷帕霉素则可避免。雷帕霉素尤其适用于因溶血性尿毒症而进行肾移植的患者,若使用钙调磷酸酶抑制剂则可能引起该病的复发。但2008年10月7日,美国食品药品管理局批准了雷帕霉素的安全性标示变更,以警告与其使用相关的肾功能下降风险。

    雷帕霉素可单独使用,也可与钙调磷酸酶抑制剂合用,如他克莫司或霉酚酸酯。雷帕霉素可能存在伤口愈合障碍及血小板减少的副作用;因此,一些器官移植中心并不会在移植手术后立即使用雷帕霉素,而是在术后数周或数月才开始应用。

    雷帕霉素的最佳应用量尚未确定,正进行着一系列临床试验。每位患者从小肠吸收雷帕霉素至血液系统的程度都不尽相同。同剂量下,部分患者的血药浓度最高可为其他患者的八倍。因此,需将血药浓度控制于适合于患者最佳浓度。这取决于下一次给药前的血药低谷浓度。 其血药浓度与药物暴露量之间存在良好的相关性。雷帕霉素与他克莫司的药时曲线下面积近似,所以仅需了解两者的药代动力学类型即可。此外,在同时服药时,两者的药代动力学类型不变。他克莫司剂量校正的药物暴露量与雷帕霉素相关,所以其生物利用度类似。

    冠状动脉支架涂层

    雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠状动脉支架的涂层,以防止冠状动脉球状囊血管成形术可能的形成的再狭窄。雷帕霉素配制于聚合物涂层中缓控释放,可用于冠状动脉介入治疗愈合期治疗。几个大型的临床研究已证明,使用雷帕霉素洗脱支架的患者与使用裸金属支架的患者相比,其再狭窄率更低,从而能减少重复手术的概率。一种雷帕霉素洗脱冠状动脉支架已由强生公司下的分公司上市销售。但该支架可能会增加血管栓塞的风险。

    药物分布与代谢

    雷帕霉素雷帕霉素

    雷帕霉素在动物实验和临床应用中的给药方式较多,有腹腔内注射、静脉注射及口服等。口服用药后约1.5—2小时可达峰值,口服后的平均生物利用度在肾移植受者为15%,半衰期为62小时。药物吸收入血后,95%分布于红细胞内,血浆中含量只占3%,游离状态存在的药物极少。因此临床上以全血标本来监测雷帕霉素的血药浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血药浓度的最好方法是高效液相色谱法(HPLC),该方法灵敏度高。Serkova等在猴肺移植实验中检测到雷帕霉素在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾、脾最高。在人类雷帕霉素的浓度分布以肺、心、肾、胰腺、脾、肝等脏器中较高。RAPA主要经细胞色素P450系统代谢,并经胆汁排出,故对细胞色素P450系统有影响的药物,可对雷帕霉素的药物动力学产生影响。

    临床应用效果

    在大量的动物实验证实雷帕霉素是一种安全有效的新型免疫移植剂后,2000年以来已进行大量临床观察,2010年已进行到第Ⅲ期临床试验,试验采用RAPA联合MMF或Aza及类固醇与CsA、FK506等做药效对比,或者是雷帕霉素联合CsA或FK506等药物以探讨联合用药的疗效。

    Kahan教授在一项多中心的Ⅱ期临床试验中将149名肾移植患者随机分成6组,3组为安慰剂、1或3mg/m /day的雷帕霉素联合应用类固醇及全量CsA,3组为1、3或5mg/m /day 的雷帕霉素联合应用类固醇及目标血浓度为全量的50%的CsA,结果显示移植后头6个月内,病理证实的急性排斥反应安慰剂组为30.0%,1、3mg/m /day,雷帕霉素和全量CsA组为8.5%(P=0.028),应用雷帕霉素及减量的CsA治疗的病人的急性排斥反应较低,各组中1年的病人及移植物的存活率无明显差异,雷帕霉素的应用并未增加CsA的副作用,但在接受全量CsA及3mg/m /day的RAPA的病人有肺炎增高的倾向。

    肝移植后在一些病人中出现肝纤维化,这一过程可能是由于抗排斥治疗所致。有学者应用雷帕霉素进行动物实验时观察到,雷帕霉素能抑制大鼠模型的细胞外基质沉积,降低血小板生长因子,从而减少肝脏星型细胞的增,但在人体中RAPA是否亦能抑制移植肝的纤维化,尚无明确证据。

    慢性移植物血管病变(CGVD)已被定义为是一种常规移植免疫治疗过程中的慢性进行性血管病理变化,对移植物长期存活影响很大。Poston应用雷帕霉素治疗同种心脏移植后的CGVD动物模型发现,雷帕霉素能明显抑制CD4+T细胞和巨噬细胞在移植物血管周边的浸润,降低移植物抗供者抗体的水平。

    雷帕霉素与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用,其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量,②减少了免疫抑制剂的副作用,③增强了免疫抑制的效果。

    合成方法/雷帕霉素 编辑

    前雷帕霉素转变为雷帕霉素的5个步骤前雷帕霉素转变为雷帕霉素的5个步骤

    雷帕霉素生物合成的核心由聚酮合酶1型(PKS)联合非核糖体肽合成酶(NRPS)完成。雷帕霉素线性聚酮生物合成的酶域由三种多酶组成,包括RapA、RapB及RapC,共包含了14个模块。这三个多酶中,RapA完成前4个聚酮合成链延伸,后6个位于RapB,最后4个位于RapC。然后,线性聚酮合成由NRPS(RapP)修饰,于聚酮合成终端增加L-六氢吡啶羧酸。最后,分子环化,生成前体产物,前雷帕霉素(prerapamycin)。

    前雷帕霉素核心大环通过5种酶的修饰将最终形成雷帕霉素。首先,核心大环由RapI,腺苷甲硫氨酸依赖型氧甲基化酶(MTase)修饰,C39甲氧基化。第二,由RapJ,细胞色素P450修饰,C9加羰基。第三,另一个甲基化酶,RapM甲氧基化C16。第四,另一个P-450,RapN在C27加羟基,并紧接着由不同的甲基化酶,RapQ将C27甲氧基化,最终形成雷帕霉素。

    负责雷帕霉素生物合成的基因已被确定。其具三个巨型的开放阅读框,分布为rapA、rapB和rapC,其分别编码巨型复合酶RapA、RapB和RapC。rapL基因编码辅酶Ⅰ依赖赖氨酸环化脱氨酶,其可将L-赖氨酸转化为聚酮合成末端所需的L-六氢吡啶羧酸。rapP基因嵌于PKS基因之间,并与rapC翻译耦合。rapC编码NPRS,其功能为结合L-六氢吡啶羧酸、链末端终止及前雷帕霉素的环化。此外,rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被确定为编码修饰前雷帕霉素核心大环的修饰酶。最后,rapG和rapH已被确定为编码通过控制PKS基因的表达来积极调节雷帕霉素合成的酶。

    L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理

    L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理核心大环的生物合成起始于4,5-二羟环己基-1-烯羧酸,其来源于莽草酸途径。但是,起始化合物在转运至模块1时失去环己烷环。之后,起始化合物通过一系列以连接在酰基载体蛋白(ACP)上的丙二酰或甲基丙二酰为底物的克莱森缩合反应进行修饰,每个聚酮合成反应增加2个碳原子。每一次缩合后,聚酮将被酶域进一步修饰,如消除或脱水。当线性聚酮合成完成时,NRPS将会把由赖氨酸环化脱氨酶合成的L-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。之后,NSPS环化聚酮,形成前雷帕霉素。核心大环之后通过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化,最终生存雷帕霉素。

    副作用/雷帕霉素 编辑

    雷帕霉素有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性,并且为可逆的,治疗剂量的雷帕霉素尚未发现有明显的肾毒性,无齿龈增生。

    主要毒副作用包括:头痛,恶心,头晕,鼻出血,关节疼痛。实验室检查异常包括:血小板减少,白细胞减少,血色素降低,高甘油三酯血症,高胆固醇血症,高血糖,肝酶升高(SGOT,SGPT),乳酸脱氢酶升高,低钾,低镁血症等。也有报道称服用雷帕霉素可产生眼皮浮肿,而导致血浆磷酸盐水平较低的原因被认为是以雷帕霉素为基础的免疫抑制治疗延长了磷酸盐自移植肾脏的排泄。与其他免疫抑制剂一样,RAPA有增加感染的机会,有报道称特别有肺炎增加的倾向,但其他机会性感染的发生与CsA无明显差异。

    新用途/雷帕霉素 编辑

    雷帕霉素雷帕霉素

    2010年3月,据国外媒体报道,科学家近期最新发现它另外一种用途:可用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)。

    实验

    研究小组对阿尔茨海默症老鼠患体喂养含有雷帕霉素的食物10个星期,最初实验老鼠的年龄为6个月,对应于年轻成年阶段,但它已出现记忆能力下降和大脑组织损害的症状。在实验的10周末,老鼠实验体在叫做“莫里斯水迷宫”的测试装置中进行测试,这种装置是一种小型游泳池,可用于评估老鼠等啮齿类动物的识记和记忆水平。在行为测试末期,对老鼠大脑分析显示雷帕霉素对于阿尔茨海默症具有损伤缓解作用。

    结论

    美国德克萨斯州大学健康科学中心生理部门副教授塞尔瓦托·奥多博士称,这是首次证实雷帕霉素能够对动物实验体恢复阿尔茨海默症相应症状的缺陷。奥多带领的研究小组发现雷帕霉素还可以降低实验老鼠体大脑组织的损害,这种损害状况与人类阿尔茨海默症患者大脑损伤十分相近。奥多说:“我们的这项研究对于临床治疗具有重要深远意义。因为它是美国食品及药物管理局(FDA)审批的药物,估计在很短时间内能用于阿尔茨海默症临床性治疗。”

    细菌物质成分

    在南太平洋的复活岛相对隔离的土壤环境中,一种细菌分泌的物质是雷帕霉素的主要成分,此前该物质也用于癌症研究测试。奥多说:“尽管当前我们还不清楚阿尔茨海默症患者也会呈现类似实验老鼠的治疗效果。但我们认为它将成为一种新型治疗阿尔茨海默症的治疗介入法。”

    相关新闻/雷帕霉素 编辑

    2012年7月13日报道,一项发布在《神经系统科学》上的研究测试了雷帕霉素的药效,而这种霉素的提取于复活岛(又称为拉帕努伊岛)的土壤。尽管雷帕霉素一直被用于器官移植的手术,但研究人员直到最近才开始测试它的抗衰老药效。

    2012年多个实验室的研究均显示,较之对照组,该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限,而不是平均寿限。最大寿限增加(即群体中最长寿的10%个体的平均寿命)才是延缓衰老的标志。

    雷帕霉素安全说明书(MSDS)/雷帕霉素 编辑

    危害辨识

    【吸入】如吸入,移至新鲜空气处,如呼吸困难,给输氧;如果呼吸停止,立即进行人工呼吸

    【皮肤】用大量的水冲洗,除去被污染的衣服和鞋子,呼叫医生

    【眼睛】检查和去除隐形眼镜,并用大量的水冲洗,保证充分冲洗分开眼睑用手指呼叫医生

    【食入】用水口,用大量的水,叫医生

    曝光控制/个人防护

    【个人防护】厚的橡胶手套,防护服,化学安全护目镜。

    【呼吸器】NIOSH/MSHA认可的呼吸器。

    【暴露的影响】强效immunosuppresent,可能会刺激眼睛,皮肤,粘膜。

    消防措施

    【消防】适当的灭火剂:雾状水,二氧化碳,干粉或泡沫。防护设备:佩戴自给式呼吸器和防护服以防止接触皮肤和眼睛。

    意外泄漏处理措施

    【小泄漏/泄露】吸收解决方案细粉液体的材料(硅藻土,通用粘合剂),用酒精擦洗消毒表面和设备。

    稳定性和反应性

    【稳定性】稳定的,如果存储为。

    【不相容性】强氧化剂。

    生物活性/雷帕霉素 编辑

     雷帕霉素[1] 抗菌和免疫抑制剂和特定抑制剂mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)。复合物FKBP-12和结合mTOR抑制其活性。雷帕霉素抑制interleukin-2-induced磷酸化,激活p70 S6激酶。Rapamycin作用于HEK293细胞,抑制内源性mTOR活性,IC50为~0.1 nM,而iRap和AP21967 作用时,IC50分别为~5 nM 和~10 nM。 Rapamycin显著抑制T98G和U87-MG细胞活力,这种作用具有剂量依赖性,IC50分别为2 nM和 1 μM, 而对U373-MG细胞没有作用活性,IC50>25 μM。Rapamycin(100 nM) 作用于对Rapamycin敏感的U87-MG和T98G细胞,通过抑制mTOR功能,而诱导细胞周期停在G1期,也诱导自噬而不是凋亡。

    体内Rapamycin 处理,特定阻断mTOR下游靶点,如p70S6K磷酸化和激活,和PHAS-1/4E-BP1导致的eIF4E抑制释放, 完全阻断跖肌重量和纤维尺寸的肥厚增高。 短期Rapamycin处理,即使按最低剂量0.16 mg/kg处理, 强抑制p70S6K活性, 与提高的肿瘤细胞死亡和Eker肾脏肿瘤坏死相关。 Rapamycin作用于CT-26移植瘤模型,通过降低VEGF产量,及阻断VEGF诱导的内皮细胞信号,而抑制转移性肿瘤生长和血管新生。Rapamycin每天按4 mg/kg剂量处理C6移植瘤,显著降低肿瘤生长,和肿瘤血管通透性。

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2016-10-12

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