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  • 靶向治疗

    靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为生物导弹。靶向治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点的治疗方法。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活,这种现象称为致癌基因依赖。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性,已经有识别致癌驱动因子包括KRAS,EGFR,EML4-ALK等。确定致病基因的非小细胞肺癌服用个体化治疗靶向药物有针对性疗效,普遍适用的靶向药物包括,吉非替尼、厄洛替尼针对EGFR,克唑替尼针对EML4-ALK等。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 靶向治疗 英文名: Targeted therapy
    别称: 生物导弹 针对: 已经明确的致癌位点
    水平: 细胞分子 相关词条: CLS DC-CIK细胞靶向治疗
    中文名: 靶向治疗

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    技术简介/靶向治疗 编辑

    靶向治疗靶向治疗
    除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外,针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同,可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子,作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道,新生血管形成和细胞周期的调节,实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同,肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,并且毒性明显减少,开创了肿瘤化疗的新领域。

    相关研究/靶向治疗 编辑

    随着社会和科技的发展,癌症治疗观念正在发生根本性的改变,即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”是肿瘤研究的热点。
    根据靶向部位的不同,又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类,即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向,而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度,但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区,仍然需要通过血管内皮细胞屏障,这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势,在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。

    诊断技术/靶向治疗 编辑

    靶向治疗靶向治疗

    国内多家医疗单位安装了16层或64层CT、双源CT、装备16层或64层CT的PET/CT;1.5T MRI在国内已经普及,3.0T MRI也安装了多台;开放式MRI介入治疗设备在少数单位已经进入临床使用;超声波检查设备也有了新的进展,具有代表性的纳米级造影剂液态氟烷纳米粒/乳剂比微泡类造影剂存在独特优势,超越了微泡类造影剂仅能发生血池内显像的局限性,使血管外靶组织显像成为可能,也为靶向药物载体的研究提供了新的思路,有力地推动了超声分子显像与靶向治疗向血管外领域拓展。影像学设备和技术的进步使得快速成像、多层面重建、形态和功能成像成为可能,能够及早发现存活病灶,不但使肿瘤的诊断和分期更为准确,而且作为肿瘤靶向治疗的引导手段,也使得操作更安全,疗效更高。

    实验室检查技术如化学发光法检测肿瘤标志物更敏感,更微量,使得肿瘤疗效的监测更容易。肿瘤基因或表达产物的检测使得分子靶向药物在肿瘤的合理应用成为可能,如免疫组化和荧光原位杂交法(FISH)检测her-2阳性患者,使用赫赛丁治疗的效果更好;免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志CD20阳性,使得美罗华联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的毒副作用小于传统的化疗方案,疗效提高,生存期延长。

    适合人群/靶向治疗 编辑

    中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员吴一龙等我国肿瘤界专家,以“探索,创造生命新希望”为主题,传递了近日召开的2008年美国临床肿瘤学年会(ASCO)上令人振奋的新消息:人类在抗癌史上的里程碑——靶向治疗更适合亚洲患者,使用这种治疗方法会有更多的生命希望。

    7000多肺癌患者参与研究 

    肺癌是癌症之王,其发病率近年来居首位。而肺癌中的“非小细胞肺癌”是最常见、最致命的,全球患者超过100万。

    面对最凶险的肺癌,一项全球性“TRUST”专题研究表明,亚洲患者借助新的治疗手段,能有更多的生存机会。这项研究在美国临床肿瘤学年会上发布后,引起了我国临床医生极大的关注。

    据悉,在4年多的时间内,“TRUST”研究对亚洲、欧洲和美洲的52个国家中7000多名非小细胞肺癌患者进行了评价。结果表明,患者癌细胞得以控制,生存时间可达14.1周(中位)。“更令人鼓舞的是,亚洲患者的总体癌症控制率(DCR)达到78%,亚洲患者的生存时间可达25.1周。”参加了美国这一肿瘤盛会的吴一龙教授欣喜地说:“对比全球的相应数据可以看出,这种抗癌手段更适合亚洲患者。”

    作为临床医生,同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授也非常兴奋,他评价说:“这是目前关于靶向治疗研究得到的最好数字,令人非常印象深刻。对于亚洲患者来说,这个数字喻示着更长的生存时间、更高的生活质量和更多的生命希望。”

    抗癌不再按部就班 

    据悉,目前大肠癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症都有了靶向治疗的杀手锏,但目前在医院,针对晚期癌症患者或是放疗、化疗后癌症没有得到控制的患者,肿瘤科医生才会启用这一手段。但这种临床按部就班的治疗思路将很快被颠覆。

    美国临床肿瘤学年会上报告的另一项重要研究FAST-ACT显示,如果检查发现就是晚期肺癌,一开始患者就可以选择化疗与靶向治疗相结合的方法。“这种联合的抗癌思路将减轻癌症患者治疗时的身心痛苦,远期的治疗评价也比传统的治疗途径更为乐观。”据悉共有来自澳大利亚、中国、韩国、菲律宾和泰国的154名肺癌患者参加了这项研究。

    精准医学/靶向治疗 编辑

    精准医学是指运用个体的基因、蛋白等信息对疾病进行诊断和治疗。靶向治疗是精准医学的基础,是一种以癌症细胞的某些特征为靶点的治疗方式,这些特征可以帮助癌症细胞生长、分裂、传播,靶向治疗药物可以特异性地与之结合,阻断癌症发展进程。

    治疗方式/靶向治疗 编辑

    1. 氩氦超导手术治疗系统(cryocareTM targeted cryoablation therapy,又称氩氦刀

    氩氦刀是一种适应证甚广的消融治疗技术,自1998年以来,美国已有100多家医院,中国有80余家单位装备了氩氦刀设备,它可对多种肿瘤施行精确冷冻切除,并且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌等治疗领域取得了突破性的进展。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤,与射频等其他消融方法不同,氩氦刀冷冻既能治疗小肿瘤,也能治疗体积较大的(直径大于5cm)、数目较多的肿瘤;由于血管内血流的释热作用,冷冻不易引起大血管损伤,以至于也可以治疗大血管附近的,不能手术切除的肿瘤。据2007年11月第14届世界冷冻治疗大会统计,中国使用美国CryocareTM氩氦刀冷冻治疗的肿瘤例数已达11000例,其中完成500例以上的单位有10余家,部分医院已经达4000例,病种30余种,中国是全世界治疗肝癌和肺癌最多的国家。

    由于各种靶向消融技术的特点不同,对于具体病例的治疗技术选择可能会有所不同。国内张克勤博士[4]比较了氩氦刀冷冻消融和射频(RFA)、微波(MCT)热凝固治疗兔VX2肝癌的对比研究,三种微创治疗在消融兔VX2肝癌中,无论是在消融靶区面积和横径方面、消融靶区肿瘤完全消融率方面,还是在消融靶区肿瘤细胞残留率方面和消融靶区中肿瘤细胞完全坏死率方面,氩氦刀冷冻均优于RFA和MCT,而RFA和MCT效果相当。另外,RFA和MCT的“煮沸效应”造成的肿瘤种植播散是临床无法克服的问题,所有这些方面提示氩氦刀冷冻在治疗兔VX2肝癌中的临床疗效可能优于RFA和MCT。

    临床治疗证实,氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合,疗效优于单一治疗,1~2年生存率显著提高,其远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。当肿块≥4cm,特别是大于6cm时治疗效果差,瘤体易复发,甚至增大。因此,治疗前后联合其他治疗方法的综合治疗措施的应用尤为重要,例如对于肺癌的治疗:氩氦刀联合介入化疗,联合放疗,联合中医药治疗,与单纯放疗、化疗、介入栓塞比较,1年、2年存活率均有显著提高,取得了比较令人满意的临床疗效,以上结果表明氩氦刀将成为临床治疗肺癌必备的技术。对于靠近纵隔部位的肿瘤,局部氩氦刀完全消融有一定困难,氩氦刀治疗后也可以联合其他局部治疗方法,与放疗结合可以极大地减低放射剂量,联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量,与其他局部治疗和全身治疗技术有效的结合,可改变目前综合治疗的理念,提高远期治疗效果。目前国内氩氦刀的治疗方兴未艾,但缺乏前瞻性、多中心、随机对照的临床试验结果来观察其对治疗肺癌的长期疗效。

    近年来,氩氦靶向治疗技术协作组开展了较多的工作,如编写了全球第一个规范化治疗书籍,包括动物和人体实体瘤病灶消融靶区大小,冷冻后的影像学改变。建议其他靶向消融技术可以效仿。

    2.射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microwave ablation,MWA)MWA和RFA技术均起始于上世纪90年代初期,1996年LeVeen伞状多电极得到美国FDA认证,极大地扩大了RFA的应用范围,与其他热消融技术比较,RFA是迄今世界范围内使用较多的技术,可以检索到的综述文献超过500篇。MWA主要在日本和我国开展,而RFA的报道绝大多数来源于欧美国家,就目前而言,可以认为MWA和RFA技术的治疗效果基本上是相同的。射频电极从最初的单极发展到了多极,以及冷循环射频治疗系统,缺点是一次性毁损灶的范围有限,最大毁损体积直径3.5cm,对直径>3cm以上的癌肿易残留病灶。美国RITA公司已经开发出针对不同大小肿瘤的系列射频针,直径3cm以下的肿瘤可以选择第一代伞状多极针或单极针;直径3cm至5cm的肿瘤应选择二代锚状多极针;直径5cm至7cm以上的肿瘤应选择最新的第三代集束电极针,并使用了特殊注射泵,使热传导更快更均匀,治疗时间大幅缩短,治疗大肿瘤效果更确切,病人更轻松。

    目前,一些学者提出了在晚期非小细胞肺癌的治疗中,如何使射频治疗和化疗及局部放疗相结合以提高疗效的问题。对于晚期非小细胞性肺癌,尤其是周围性肺癌,先利用射频消融治疗,大面积灭活肿块内癌细胞,减少肿瘤负荷,再用化疗治疗残余的转移癌细胞。对有肺门、纵隔淋巴结或其他转移病灶的患者,可结合化疗进行放疗及其他治疗。这样,肿瘤在得到局部控制的基础上,进一步提高了患者生存质量及生存时间。随着RFA技术的不断完善,RFA同介入化疗,立体定向放射治疗,外照射等有机结合,将极大的提高肿瘤的局部控制率,改善生活质量,延长患者的生存期。

    3. 间质内激光治疗(interstitiallaser therapy,ILT)和光动力

    激光消融治疗(ILT)是以光学或接近红外线波长的高能量光束在组织内散射而转变成热,时间通常长于RFA,可以超过1h。目前国内外生产的激光管消融范围较小,处于临床探索中,并未进入临床使用。现在试验研究复合探针,试图扩大消融范围。

    4. 高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasoundablation,HIFU)

    HIFU国内首创,目前有生产厂家4-5个,对于探头的设计,频率各有不同。HIFU可用于治疗很多良性和恶性肿瘤的治疗,如子宫肌瘤,乳腺癌、骨和软组织肿瘤等。近年国内陆续有应用HIFU治疗晚期胰腺癌的临床研究报道,显示的疗效主要是止痛和辅助放、化疗后肿瘤体积的变化,这可能是超声热疗的效果,并非真正意义上的HIFU消融治疗。国内文献表明,HLFU对于原发性和转移性肝癌等多种实体肿瘤有灭活作用。但目前在HIFU治疗肝癌的应用上仍存在诸多限制,如虽然部分超声波可经肋间隙进入肝组织,但肋骨反射使超声波到达靶区的能量大大减少;治疗时间过长使HIFU治疗的麻醉环节风险增加;HIFU治疗导致的皮肤烧伤限制了其治疗剂量的增加;HIFU治疗在破坏肝癌组织的同时,增加了肝损害的机会。因此,如何提高超声波的生物学效应、减少HIFU的治疗时间,成为该治疗成败的关键之一。

    5. 精确靶向外放射治疗技术

    (1) x-刀、r-刀、3D-CRT、IMRT

    放射治疗技术在20世纪末出现了质的飞跃,主要体现在立体定向放射外科(SRS)、立体定向放射治疗(SRT)、三维适形放射治疗(3D-CRT) 和调强放射治疗(IMRT) 技术的临床应用,使在近一个世纪中一直处于肿瘤治疗辅助地位的放疗手段在肿瘤治疗中的作用和地位发生了根本转变。我国在引进瑞典头部r-刀和欧美x-刀以及三维适形放射治疗技术的临床应用过程中,开创了中国模式的头、体r(x)-刀的新局面。这一技术的临床应用较为广泛,取得了较好的效果,受到了国内外同道的高度关注。

    x-刀90年代后期在我国应用较为普及,治疗病例较多,但缺少大宗病例的长期临床结果报道,2000年后随着三维适形放疗、调强放疗等技术的出现,特别是我国全身r-刀的问世,使这一技术在我国的临床应用和发展受到影响,使用的医院和治疗的病例逐渐减少,但是,不容置疑x-线立体定向放疗技术作为一种独特的剂量聚焦方式,可获得高度集中的剂量分布,在实质器官局限小肿瘤的治疗上可取得较高的局控率和较低的放射损伤。而且,赛博刀等新型x-刀技术的出现将会在肿瘤治疗中发挥重要作用。我国研发的全身r-刀存在的问题是机型多、软硬件开发和资源整合不足,使每一种机型都未能尽善尽美,特别是在剂量评估和剂量验证方面有待进一步完善,而且,在临床应用的规范化方面存在严重不足,使这一技术的全面、健康发展受到极大影响,尽管如此,全身r-刀所独具的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证明,因此,加强这一技术的临床规范化应用,开展多中心协作和经验积累以及进一步完善设备,对推动我国放疗设备产业和放射肿瘤专业发展具有重要意义。

    (2)影像引导放射治疗(IGRT)技术

    IGRT即4D放射治疗,以及正在研发的生物影像诱导放射治疗,等等。IGRT目前在发达国家发展很快,如赛博刀,Tomotherapy,等。

    赛博刀(CyberKnife,射波刀)是一种新型影像引导下肿瘤精确放射治疗技术,由美国Stanford大学医学中心脑外科JohnAdler等与Accuray公司合作研发,1994年投入使用,1997年Adler教授首次介绍其临床应用。它是一种立体定向治疗机,整合了影像引导系统、高准确性机器人跟踪瞄准系统和射线释放照射系统,可完成任何部位病变的治疗。将一个能产生6MV-X线的轻型直线电子加速器安放在一个有6个自由度的机械臂上,通过运算X线摄像机及X线影像处理系统所得的低剂量三维影像来追踪靶区位置,执行治疗计划,以准确剂量的放射线来“切除”肿瘤。由于其临床治疗总精度可达亚毫米级别,被认为是目前世界上最为精确的立体定向放射外科/治疗(SRS/SRT)技术之一。与传统的SRS/SRT技术比较,赛博刀具有实时影像引导及无框架定位等优势。自1999年、2001年经美国FDA批准用于颅内肿瘤、颅外肿瘤及良性肿瘤的治疗至今已有8年临床应用历史,目前全世界已有超过40000个患者接受了赛博刀治疗,尤其是在颅内肿瘤、脊柱肿瘤治疗方面赛博刀治疗积累了丰富的经验,但是在体部肿瘤如肺癌、肝癌、腹腔肿瘤的治疗方面仍停留在小样本,短期随访的研究阶段。随着赛博刀在我国临床应用的逐渐推广及临床治疗病种及病例数的增多,尤其是病情复杂和重症病人治疗的开展,体部实体恶性肿瘤患者行赛博刀治疗前肿瘤靶区金标植入术的并发症需进一步总结,使赛博刀在我国进一步得到规范和合理的应用,使更多的肿瘤患者从中获益。赛博刀比适形、调强、伽玛刀等具有一定的优势,也提供了分次大剂量放疗的可能性,如何选择最佳的分割方式及单次剂量、总剂量,如何评价有效生物剂量等成为研究中亟待解决的问题。在现有的条件下,结合放射生物学、临床医学等的相关知识,优化治疗策略, 进行包括放疗增敏、化疗、热疗甚至其他放疗方式在内的综合治疗,尽可能地提高疗效,则是将来的主要研究方向。

    螺旋断层放射治疗(Tomotherapy) 由美国韦斯康星大学麦迪逊分校发明,是影像介导的三维调强放射治疗,它将直线加速器和螺旋整合起来,使治疗计划、患者摆位和治疗过程融为一体,它能够治疗不同的靶区,从立体定向治疗小的肿瘤到全身治疗,均由单一的螺旋射线束完成,通过每次治疗所得的兆伏图像,可以观察到肿瘤剂量分布及在治疗过程中肿瘤的变化,及时调整靶体积的治疗计划。有着常规加速器放疗所无法比拟的优势,为放射治疗医师开辟了一个新的治疗平台,在调强放射治疗发展史上占有重要地位。

    7. 放射性粒子植入间质内照射治疗

    临床应用的放射性粒子主要是125I和103Pd,分别代表着低剂量率和中剂量率辐射,在放射物理和放射生物学上各有特点。植入放射性粒子的过程,要求在影像指导下完成,符合IGRT要求,放射性粒子一次性植入,达到单次剂量治疗的效果。

    随着粒子植入治疗计划系统不断提高与完善,剂量学要求逐步明确,植入治疗设备不断改进,20年来放射性粒子临床应用不断拓宽领域,充分说明放射性粒子在临床应用中的作用与地位,美国,德国,日本的放疗专家都承认放射性粒子最好的适应证应当是前列腺癌低危组的病例,其长期疗效与根治手术或外照射相似,但副作用特别是性功能障碍的发病率较低,治疗时间短,手术方法简便更受病人欢迎。在扩大放射性粒子治疗的适应证方面,放射肿瘤专家与外科专家首先用放射性粒子治疗非小细胞肺癌,我国胸外科专家已经在治疗非小细胞肺癌方面取得相当满意的结果,放射性粒子植入治疗肝癌(原发性肝癌及转移性肝癌)、胰腺癌、软组织肉瘤、骨肿瘤、早期乳腺癌等都在临床试验中得到一定的经验和疗效。国内外近年来通过内窥镜对空腔脏器肿瘤进行粒子植入的试验,国内进行支架携带或捆绑放射性粒子植入腔道肿瘤(食管、支气管)的试验,都在探索中发展。

    放射性粒子的设备已经规范化,其中最主要的是治疗计划系统(TPS),必须能满足质量验证的要求。放射性粒子植入近距离治疗已经迅速在国内发展,据不完全统计,全国每月销售125I粒子20000~30000粒,治疗患者4000~6000例。如此大规模使用的放射治疗方式,必须要有规章制度的指引管理,这项工作应当是迫在眉睫,此外,应当认真交流放射性粒子的临床经验,使放射性粒子的临床使用不仅规范化,而且不断提高疗效,降低毒副作用。

    8. 血管内介入治疗和局部药物注射治疗

    恶性肿瘤的血管介入治疗是在X线设备的监视下,将抗肿瘤药物和(或)栓塞剂经导管注入肿瘤营养动脉,对肿瘤病变进行治疗。近10年来,由于导管器械、影像设备的发展,造影剂的不断更新及种类增多,尤其是随着微导管的应用增多,栓塞剂应用经验积累,介入技术不断提高,超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗成为临床的常规工作。同时,该项技术创伤小,操作简便,因而得到迅速发展,提高了这种治疗方法的有效率,延长了肿瘤患者的生存期。局部药物注射治疗技术,例如小肝癌经皮酒精注射,经皮肝穿刺注射碘化油加化疗药物治疗肝脏肿瘤,复发或残留病灶行无水酒精、乙酸、热盐水注射都在临床常规开展,费用低廉,效果显著。

    近年来,经导管或经皮穿刺瘤内注射基因治疗成为肿瘤研究的热点,有些研究已经进入动物实验阶段,例如,经肝动脉给予内皮抑素基因治疗肝癌;腺病毒介导的抗K-ras核糖体激酶可抑制胰腺癌细胞的生长并诱导其凋亡;HSV-TK(单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶)介导的基因治疗在动物模型中已初步获得成功;药敏基因,凋亡调节基因如bcl-2、bax、survivin、及一些抑制肿瘤内血管生成的基因等均在广泛研究中。重组人p53腺病毒基因药物经皮瘤内注射已经进入临床使用。由于基因治疗肿瘤比较局限,到目前为止只有肝癌、胰腺癌、肺癌、神经胶质瘤、大肠癌、喉癌等几种肿瘤可以采用介入导向的基因治疗,介入导向的基因治疗已在某些肿瘤的治疗中显示了很好的疗效,减少了不良反应,给人们带来极大的益处,可以相信,随着研究的深入,介入导向的基因治疗将会在肿瘤治疗中发挥更大的作用,会有越来越多的肿瘤会被根治。

    9.神经靶向修复治疗
    神经靶向修复疗法使神经生长因子通过介入方式作用于损伤部位。激活处于休眠状态的神经细胞,实现神经细胞的自我分化和更新,并替代已经受损和死亡的神经细胞,重建神经环路,增加脑部供氧和血液循环,促进器官的再次发育。
    10.光动力疗法
    光动力靶向疗法是指在光敏剂参与下,在光的作用下,使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化,严重时导致细胞损伤和坏死作用,而这种作用必须有氧的参与,用光动力作用治病的方法,又称为光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)。靶向药物即光敏剂(光动力治疗药物)的研究是影响光动力治疗前景的关键所在。光敏剂是一些特殊的化学物质,其基本作用是传递能量,它能够吸收光子而被激发,又将吸收的光能迅速传递给另一组分的分子,使其被激发而光敏剂本身回到基态。
    靶向疗法在疾病上的应用:尖锐湿疣、痤疮、鲜红斑痣、肿瘤等
    疗法优势:
    (1)创伤很小:借助光纤、内窥镜和其他介入技术,可将激光引导到体内深部进行治疗,避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。
    (2)毒性低微:进入组织的光敏药物,只有达到一定浓度并受到足量光照射,才会引发光动力学反应而杀伤靶向细胞,是一种局部治疗的方法。人体未受到光照射的部分,并不产生这种反应,人体其他部位的器官和组织都不受损伤,也不影响造血功能,因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。
    (3)选择性好:主要攻击目标是光照区的病变组织,对病灶周边的正常组织损伤轻微,这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。
    (4)适用性好:对不同细胞类型的病灶组织都有效,适用范围广;而不同细胞类型的病灶组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异,应用受到限制。

    靶向药物/靶向治疗 编辑

    近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快,在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质,可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类:
    1.具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙);埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva);ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用;OSI-774(Tarceva,erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效;联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中;在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究;有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec(STI571,imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%,对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%,Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%~90%;对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。
    2.针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体,如西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux);抗HER-2的单抗,如赫赛汀(Trastuzumab,Herceptin);
    抗EGFR的单抗,如C225(Cetuximab,erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性,EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中,3-100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera,rituximab)已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。
    3.酪氨酸激酶受体抑制剂,如克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)
    克唑替尼?(赛可瑞?),是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)和RON,获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼?在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。
    4.抗肿瘤血管生成已研制的药物
    有bevacizumab和内皮抑素endostatin等,Bevacizumab(avastin,rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体,Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。
    分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响,但尽管已取得了一定的疗效,仍有很多问题有待解决,例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入;怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的;分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能,更多的肿瘤患者将会从中受益。
    5.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(Imatinib)和达沙替尼(Dasatinib);
    6.血管内皮生长因子受体抑制剂,如Bevacizumab(Avastin);
    7.抗CD20的单抗,如利妥昔单抗(Rituximab);
    8.IGFR-1激酶抑制剂,如NVP-AEW541;
    9.mTOR激酶抑制剂,如CCI-779;
    10.泛素-蛋白酶体抑制剂,如Bortezomib;
    11.其他,如Aurora激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。
    下表为美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的靶向抗肿瘤药物:
    名称
    靶点
    获批适应症/获批时间
    Rituximab
      (Mabthera)
      利妥昔单抗
      美罗华
    CD20
    非霍奇金淋巴瘤/1997年
    Trastuzumab
      (Herceptin)
      曲妥珠单抗
      (赫赛汀)
    HER2
      (ERBB2/neu)
    乳腺癌/1998年
      胃癌/2010年
    Bevacizumab
      (Avastin)
      贝伐珠单抗
      (安维汀)
    VEGF
    结直肠癌/2004年
      非小细胞肺癌/2006年
      肾癌/2009年
      脑癌/2009年
    Cetuximab
      (Erbitux)
      西妥昔单抗
      (爱必妥)
    EGFR
      (HER1/ERBB1)
    头颈部鳞状细胞癌/2006年
      KRAS野生型结直肠癌/2009年
    Panitumumab
      (Vectibix)
      帕尼单抗
      (维克替比)
    EGFR
      (HER1/ERBB1)
    KRAS野生型结直肠癌/2006年
    Ipilimumab
      (Yervoy)
    CTLA-4
    黑素瘤/2011年
    Obinutuzumab
      (Gazyva)
    CD20
    慢性淋巴细胞白血病/2013年
    Ado-trastuzumab
      emtansine
      (Kadcyla)/T-DM1
    HER2 (ERBB2/neu)
    HER2阳性的晚期(转移性)乳腺癌/2013年
    Ramucirumab
      (Cyramza)
    VEGF
    晚期胃癌或胃食管连接部腺癌

    表1 FDA批准的单抗药物

    名称
    靶点
    获批适应症/获批时间
    Imatinib
      (Gleevec)
      伊马替尼
      (格列卫)
    KIT,PDGFR,ABL
    多种恶性血液病/2001年
      胃肠道间质肿瘤/2002年
    Gefitinib
      (Iressa)
      吉非替尼
      (易瑞沙)
    EGFR
    非小细胞肺癌/2003年
    Erlotinib (Tarceva)
      厄洛替尼
      (特罗凯)
    EGFR (HER1/ERBB1)
    非小细胞肺癌/2004年
      胰腺癌/2005年
    Crizotinib
      (Xalkori)
      克唑替尼
      (赛可瑞)
    ALK, MET
    ALK阳性的非小细胞肺癌/2011年
    Bosutinib
      (Bosulif)
      博舒替尼
    ABL
    慢性髓细胞白血病/2012年
    Cabozantinib (Cometriq)
      卡博替尼
    FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2
    甲状腺髓样癌/2012年
    Axitinib
      (Inlyta)
      阿昔替尼
    KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3
    肾癌/2012年
    Dasatinib
      (Sprycel)
      达沙替尼
      (施达赛)
    ABL
    慢性髓细胞性白血病/2006年
      急性淋巴细胞白血病/2006年
    Sorafenib
      (Nexavar)
      索拉非尼
      (多吉美)
    VEGFR, PDGFR, KIT, RAF
    肾癌/ 2005年
      肝癌/2007年
      甲状腺癌/2013年
    Sunitinib
      (Sutent)
      舒尼替尼
      (索坦)
    VEGFR, PDGFR, KIT, RET
    胃肠道间质肿瘤/2006年
      肾癌/2006年
      胰腺神经内分泌肿瘤/2011年
    Lapatinib
      (Tykerb)
      拉帕替尼
      (泰立沙)
    HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1)
    HER2阳性乳腺癌/2007年
    Nilotinib
      (Tasigna)
      尼洛替尼
      (达希纳)
    ABL
    慢性髓细胞性白血病/2007年
    Temsirolimus (Torisel)
      替西罗莫司
    mTOR
    肾癌/2007年
    Everolimus (Afinitor)
      依维莫司
      (飞尼妥)
    mTOR
    肾癌/2009年
      肾移植后预防器官排斥/2010年
      室管膜下巨细胞星形细胞瘤与结节性硬化症/2010年
      胰腺神经内分泌肿瘤/2011年
      与依西美坦联用治疗乳腺癌/2012年
      肝脏移植手术后预防器官排斥/2013年
    Pazopanib
      (Votrient)
      帕唑帕尼
    VEGFR, PDGFR, KIT
    肾癌/2009年
    Ponatinib
      (Iclusig)
    ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2
    慢性髓细胞性白血病/2012年
      急性淋巴细胞白血病/2012年
    Regorafenib (Stivarga)
      瑞戈非尼
    KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3
    结直肠癌/2012年
      胃肠道间质瘤/2013年
    Ruxolitinib
      (Jakafi)
    JAK1/2
    骨髓纤维化/2011年
    Tofacitinib
      (Xeljanz)
      托法替尼
    JAK3
    风湿性关节炎/2012年
    Vandetanib (Caprelsa)
      凡德他尼
    EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2
    甲状腺髓样癌/2011年
    Vemurafenib (Zelboraf)
      维罗非尼
    BRAF
    BRAF V600突变的黑素瘤/2011年
    Dabrafenib
      (Tafinlar)
      达拉非尼
    BRAF
    BRAF V600突变的黑素瘤/2013年
    Trametinib
      (Mekinist)
      曲美替尼
    MEK1,MEK2
    BRAF V600突变的黑素瘤/2013年
    Afatinib
      (Gilotrif)
      阿法替尼
    EGFR,HER2
    非小细胞肺癌/2013年
    Ibrutinib
      (Imbruvica)
      依鲁替尼
    BTK
    套细胞淋巴瘤/2013年
    慢性淋巴细胞白血病/2014年
    表2 FDA批准的小分子靶向抗肿瘤药物

    靶向载体药物技术进展/靶向治疗 编辑

    开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统,改善药物在体内的代谢动力学特性,增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内,提高疗效,降低毒副作用,是近年来备受关注的课题。

    1.抗肿瘤药物的新型靶向载体系统的分类

    包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂以及多重靶向制剂的研究进展。大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以及抗体,其中核素与抗体的结合推动了核素靶向放射免疫内照射治疗技术的进展。微粒载体系统是利用脂质体、纳米微粒、乳剂,如聚乙二醇、多糖等修饰的高分子纳米微粒剂、微泡、微球等作为载体,将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统,注射用药后,能选择性地浓集于肝、肺、淋巴组织、肿瘤细胞,并释放药物发挥疗效。临床试验已经证实脂质体包裹的阿霉素比常规使用的阿霉素效果好,原因可能是脂质体包裹的阿霉素延长了在病灶的停留时间,血浆的半衰期延长[15]。磁性制剂载体系统由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。磁性导向给药系统对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性。

    2. 用于靶向基因治疗的腺病毒载体

    基因载体方面研究最新和最显著的例子是腺病毒载体,是目前基因治疗研究和临床试验中应用最广泛的病毒载体之一,由于腺病毒载体宿主范围宽广,感染效率高,可插入外源基因片段大,可介导外源基因短时呈高水平表达和无插入突变等特点,因而受到特别的重视。携带人p53基因的重组腺病毒载体已经进入临床使用,证明了其安全性和有效性。

    3.对于靶向载体药物的评价

    尽管目前研究报道的靶向给药载体较多,但真正用于临床且取得肯定疗效的并不多。因为体外实验的肿瘤细胞与体内的肿瘤细胞在生物学行为、对药物的敏感性、受体内外环境的影响程度均有所不同,且许多人体肿瘤有异质性,同一肿瘤内部的不同细胞对治疗反应不一样,癌细胞株获得方式的不同等都会影响疗效的评价。另外,靶向化疗还受肿瘤血管、载体专一性、肿瘤大小与给药剂量、机体是否产生针对载体的抗体等多种因素影响。因此,许多靶向给药系统尚需进一步发展和完善,才能最终用于临床。

    总之,随着时代的发展,肿瘤靶向治疗理念已经得到学术界和患者的广泛认可,在规范化引导靶向治疗技术造福于患者的同时,中国生物医学工程学肿瘤靶向治疗技术学会肩负着时代的使命和重任。今后学会的任务将会向专业化分工方向发展,多中心协作,综合运用多种传统的肿瘤治疗手段和靶向治疗技术,按循证医学模式进行治疗和总结经验,不断推动和完善肿瘤的个体化、靶向、综合治疗理念,提高肿瘤的疗效。

    最新研究/靶向治疗 编辑

    靶向治疗靶向治疗
    中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称,作用机制可能是“多靶作用”,即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后,有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点(治标)和间接靶点(治本),从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节,充分调动机体的防御及免疫监视机制,发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用,从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能,做到“正气内守”,通过自身调节,“泻其有余,补其不足”,达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子,恢复其与抑制因子之间的平衡,抑制肿瘤血管生成,从而有助于减少肿瘤组织局部血供,通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径,消除术后残留癌细胞生存及转移的环境,消灭残存的癌细胞,防止肿瘤的复发和转移。此外,中药的不良反应相对小,无骨髓毒性,在用药上可保持一定的连续性,在抑制肿瘤血管生成,防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。

    根据国内外对于血管靶向理论和临床的研究,哈尔滨医科大学肿瘤药物研究所所长吴玉波,大胆尝试多靶点多途径切断肿瘤血管,只有彻底切断肿瘤血管,才能真正饿死癌细胞,切实提高抗癌疗效。而发达国家依据西药标准开发的抗肿瘤血管单体西药,只能作用于单靶点,目前医学界已经证实的肿瘤血管生成因子就已达十多个,比如肿瘤血管内皮因子VEGF、成纤维细胞生长因子bFGF、基质金属蛋白酶MMP。所有的研究已明确证实,单体西药已明显不能适应抗肿瘤要求。多途径切断肿瘤血管,彻底饿死癌细胞,这就是目前世界上最好的方案。她预言:单靶点切断肿瘤血管已经被证明不能适应抗肿瘤的需要,多途径切断肿瘤血管是肿瘤饥饿疗法的必由之路,并指出:分子中药必将是中国中药走向世界的技术保证。

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