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  • CDK4/6抑制剂

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    定义/CDK4/6抑制剂 编辑

    CDK(Cyclin-Dependent Kinase,周期蛋白依赖性激酶)

    抑制剂是一类能够抑制周期蛋白依赖性激酶(CDKs)功能的药物。

    在人体癌症细胞中,通常周期蛋白依赖性激酶(CDKs)过度活跃,CDK抑制蛋白功能失调。这些CDK4/6抑制剂可以阻止细胞分裂增殖。[1]

    作用机制/CDK4/6抑制剂 编辑

    周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶,其是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,和周期蛋白cyclin协同作用,是细胞周期调控中的重要因子。在动物细胞中,发现至少有9中CDKs,编号为CDK1-9。这些CDKs会与周期蛋白结合形成复合体,从而驱动细胞分裂周期,促进细胞分裂增殖。[2]

    细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)是人体细胞分裂增殖周期(G1期S期G2期M期)的关键条件蛋白。在很多恶性肿瘤中,这两种激酶过度活跃,表现出显著活性。CDk4/6通过与细胞周期蛋白D(CyclinD)结合,可磷酸化视网膜细胞瘤基因(Rb),从而释放转录因子E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂则通过选择性移植CDK4/6功能,阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期。

    但并不是所有的肿瘤细胞都依赖CDK的激活增殖分裂,例如,目前研究发现,在雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌中,CDK4/6过度激活,在临床研究中发现CDK4/6和雌激素受体信号双重抑制剂,可以有效抑制剂此类乳腺癌细胞的生长。[3]

    CDK4/6抑制癌细胞增殖作用机制CDK4/6抑制癌细胞增殖作用机制

    CDK4/6抑制剂举例/CDK4/6抑制剂 编辑

    目前在全球已经上市的CDK4/6抑制剂及在研的产品如:

    2015年2月,美国食药监局(FDA)批准了第一种此类药物——哌柏西利(英文商品名:Ibrance,中文商品名:爱博新 ,CDK4/6抑制剂,辉瑞制药),用于雌激素受体阳性和HER2阴性的绝经后乳腺癌患者的治疗。在PALOMA-2研究中,研究为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,共有666名绝经后激素受体阳性、HER2阴性女性加入,患者按照2:1的比例被分别分入Palbociclib联合来曲唑或安慰剂联合来曲唑组。结果显示Palbociclib联合来曲唑组患者的中位无进展生存时间(PFS)达24.8个月,对照组安慰剂联合来曲唑组为14.5个月。

    2018年8月,哌柏西利正式在中国获批上市。

    其他在美国已上市的CDK4/6抑制剂还有诺华公司的Ribociclib(Kisqali)及礼来公司Abemaciclib(Verzenio)药物。

    其他在研究中的CDK4/6抑制剂如Trilaciclib、SHR6390,正在研究中。[4]

    CDK4/6抑制剂药物展望/CDK4/6抑制剂 编辑

    CDK4/6抑制剂目前已取得很大进展,尤其是对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,一线内分泌治疗可以为患者带来更长的肿瘤控制时间,且联合内分泌治疗的毒副作用较小。

    更多的CDK4/6抑制剂也目前也在积极的临床试验阶段。除目前乳腺癌以外,CDK4/6抑制剂也在其他类型的癌症中开展临床试验,包括白血病、黑色素瘤、肺癌等实体瘤,同时,研究也在积极寻找出雌激素受体以外的提示CDK4/6抑制剂疗效的生物标记物,以帮助实现个体化精准医疗。

    此外,关于CDK4/6抑制剂的耐药机制也有待进一步研究。[5]

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    参考资料
    [1]^引用日期:2018-12-19
    [2]^引用日期:2018-12-19
    [3]^引用日期:2018-12-19
    [4]^引用日期:2018-12-19
    [5]^引用日期:2018-12-19
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