2015年,简美妍参演MBC水木剧《Kill Me Heal Me》,这是她出道17年来首次正式参演影视作品;[20]同年,又携原创单曲《当天我们》回归已阔别三年的歌坛。[21]2016年至2018年间,简美妍参演的多部影视作品陆续开播,[1]塑造了《武林学校》中的柳迪、《最佳一击》中的河秀英,以及《Ms.Ma:复仇的女神》中的李书媛等角色。[22][23][24]2020年,参演的恐怖电影《瑜伽学院:死亡的昆达里尼》在韩国上映;[25]此后两年间,她又为韩剧《白天和月亮》演唱OST《她》,[26]为中国国产剧《你住在我心里》献唱插曲《暂停时间》。[27]