2005年,毛晓彤因参演电视喜剧《杨光的快乐生活》而步入演艺之路。2012年,其因出演清宫剧《甄嬛传》崭露头角;随后,凭借古龙武侠剧《天涯明月刀》入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖。2013年,她因出演武侠剧《天龙八部》被观众熟知。[4]2014年,她与陈晓、陈妍希共同主演的金庸武侠剧《神雕侠侣》播出,在剧中饰演刁蛮娇俏的郭芙。[5][6]同年,她主演年代传奇剧《刀客家族的女人》。2015年,她出演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》。[4][3]2016年,她主演都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》及古装剧《锦绣未央》获得广泛关注,其中凭借《锦绣未央》中李常茹一角获得了2016国剧盛典荧幕魅力演员奖[7]。同年,毛晓彤荣获中国道路交通安全协会授予道路交通安全形象大使称号[8]。2017年至2019年间,她出演了《不得不爱》《美味奇缘》《谁的青春不叛逆》等作品。2020年,毛晓彤因在都市剧《三十而已》中饰演钟晓芹一角而赢得广泛关注,并凭借该剧入围第27届上海电视节白玉兰奖最佳女配角奖、斩获第29届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员奖,演艺事业获得肯定。[9][10][11] 2021年,毛晓彤主演的家庭情感剧《乔家的儿女》在卫视频道播出,她亦凭借此剧获得第32届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员奖提名。[12]2023年5月,她主演的古装武侠剧《