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  • 生长激素缺乏症

    因垂体前叶分泌的生长激素不足而导致儿童生长发育障碍,身材矮小者称为生长激素缺乏症。生长激素缺乏症发病率约为1/8500,是一种内分泌疾病,表现为身材矮小、生长障碍、性发育障碍、代谢紊乱、神经系统、心、肾功能异常。目前一般使用基因重组人生长激素治疗。该群体也被称为“袖珍人”。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 生长激素缺乏症 别名: 垂体性侏儒症,多发营养不良性侏儒,生长激素缺乏,下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍及生长落后
    并发症: 继发性生长激素缺乏症除上述表现外,可伴有原发病的各种症状。由下丘脑-垂体部位肿瘤引起者,可出现视力减退,视野缺损,后期可出现颅内压增高的表现,以及嗜睡、抽搐等。 就诊科室: 内科
    发病部位: 全身 相关检查: 生长激素(GH)

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    病因/生长激素缺乏症 编辑

    在儿童时期发生的人生长激素 (hGH)分泌过少或缺如,或hGH的生物作用减低所致的生长发育障碍及身材矮小症。又称垂体性侏儒症。通过测定垂体 hGH细胞对兴奋分泌hGH的反应和(或)夜间hGH分泌量,结合临床测得患儿身高百分位数及生长速度可诊断。用GH释放激素(GHRH)兴奋试验可鉴别GHD是下丘脑性或垂体性,应做检查以寻找病因。一般应用hGH替代治疗,促生长作用显著。用GHRH替代治疗尚在研究中。

    骨骼正常生长所需的条件为:①下丘脑对垂体分泌hGH 的调节。②垂体hGH细胞能合成及释放hGH。③周围组织包括肝脏有正常的 hGH受体及受体后机制。④垂体分泌的hGH能兴奋生长介素(SMC)的合成及释放。⑤骨骼有正常的SMC受体机制。⑥正常的骨代谢。

    GHD 可为单缺或伴有其他垂体激素缺乏。在儿童青春期前要区分是否伴有促性腺激素缺乏是极困难的。垂体促甲状腺激素及促肾上腺皮质激素的储备大,即使其分泌功能丧失不少,患者仍可有正常的甲状腺和肾上腺皮质功能。有些诊断为单缺hGH的患儿,在用hGH治疗后由于hGH增加甲状腺激素的转换,虽TSH代偿性增加仍不能维持血甲状腺素水平而出现甲状腺功能低减,也有学者认为这些患者在治疗前已潜在有下丘脑性甲状腺功能低减。 

    生长激素缺乏症发病率约为1/8500。目前一般使用基因重组人生长激素治疗。该群体也被称为“袖珍人”。

    病因
    CHD可分为下丘脑性和垂体性两种,前者是缺乏GHRH,后者是垂体GH细胞有缺陷。GHD的病因如下。

    先天性

    又分以下五种。①遗传性。常染色体隐性遗传,hGH基因完全缺失,不能合成hGH,对外源性hGH产生高滴度的中和性抗体。②家族性单纯性 GHD。常染色体隐性遗传,是由 hGH基因远处的另一基因遗传的。约占垂体性侏儒的10%。患者垂体hGH细胞内hGH颗粒正常,垂体提取液中也有免疫活性hGH,故此病可能是由于GHRH 分泌缺陷,也须除外是由于生长抑素过度分泌。③性联遗传的多种垂体激素缺乏。其特异缺陷尚未在遗传水平阐明。④垂体 hGH细胞分泌免疫活性正常而生物活性低的hGH。非家族性异源疾病,患者血hGH放射受体测定水平低,给外源hGH后血SMC水平升高,生长速度增加。⑤垂体发育异常。垂体未发育或发育不全,如脑中线发育不全。 

    获得性

    ①特发性GHRH缺乏。多与出生时创伤和或窒息有关。由于文献上对患者的组织病理学报告很少,现尚不知其病变的地点及特异性质。过去统计占垂体侏儒的50~70%;近年来对臀位及横位胎儿改用剖腹产后,降至30%左右。②下丘脑垂体肿瘤。③其他脑瘤,如视神经胶质瘤。④继发于头颅外放射、脑外伤或脑内感染。

    暂时性

    ①性激素浓度过低。②社会心理性。

    hGH的生物作用减低 为hGH受体或受体后缺陷,靶组织不能正常地对hGH起反应。有以下类型:①Laron侏儒。常染色体隐性遗传。多见于亚洲的犹太人及中东地区人,其他人群有散发病例,患者hGH受体―效应系统有缺陷,临床表现为严重hGH缺乏,血hGH水平升高,血清SMC水平降低,用hGH治疗不能促骨骼生长。②俾格米侏儒。为群居于中非、东南亚和大洋洲等热带雨林的俾格米人。多系基因缺陷,可能是SMC生成缺陷。患者血hGH 水平正常,SMC水平降低,对外源hGH无反应,但血胰岛素生长因子(IGF-)水平正常。

    其他多数发育成比例的身材矮小儿童血hGH、SMC及IGF-水平均正常,他们的缺陷是对hGH及生长因子的反应差,目前知道宫内及产后环境因素,尤其是营养,对生长反应影响较大。

    临床表现/生长激素缺乏症 编辑

    病变发生于不同的生长发育期,临床表现不同。

    胎儿期 缺 hGH对胎儿骨骼生长很少影响,大部分垂体功能减低的婴儿出生时身长和体重正常,但其平均出生身长比正常婴儿略低。严重缺乏 hGH的新生儿可有小阴茎,因hGH对雄激素促阴茎生长反应有允许作用;也可有新生儿低血糖,因患儿糖原储存及葡萄糖动员均有异常。

    新生儿期 严重 hGH缺乏者生长速度在出生后数月开始下降,到6个月时身长可低于正常婴儿的第三百分伴数,不太严重的GHD可能须更长时间方表现。骨骼生长速度仅为正常儿童的一半左右。

    儿童期 垂体GHD的体征明显如下:①生长速度缓慢。此概念是相对的,若整个生长期生长速度均在同年龄同性别正常儿童的50百分位数以下,最终导致身高的丢失。②身材矮小。身高比同年龄同性别正常儿童身高均值矮2.5~30标准差,或为正常儿童身高的第3百分位数以下,比由父母遗传所预测的身高矮,身体各部比例的正常演变推迟,骨龄延缓。③营养良好,面有细皱,皮下脂肪过多,肌肉发育较差,皮肤细,皮褶厚度在正常上限,体重与相同身高正常儿童相等或稍高,这是由于hGH的脂肪分解作用减低所致。④面容幼稚,脸面骨比颅骨生长更延迟,致前额膨出,鼻梁发育不全,下巴小,出牙延迟,牙珐琅质形成异常,牙挤满于小牙床上。⑤青春发育在单缺hGH者常延缓至18~20岁,患者喉结小,声音尖细,有青春发育者身材猛长速度比正常儿童为低,有些患者成年后可有生育能力。

    实验室诊断 身高低于正常儿童第3百分位数,但身体发育比例正常患儿均应考虑有GHD。6岁以上儿童可测血SMC水平做为筛选试验,血清SMC水平正常可排除严重GHD,但血SMC水平对鉴别6岁以下正常及GHD儿童不够敏感。其他疾病也可影响血SMC水平,故须做二项hGH兴奋试验来确诊。

    临床医师必须了解所在实验室用的 hGH放射免疫测定方法的灵敏度、批内及批间变异系数等方法学数值。一般认为兴奋后血hGH峰值达 7~10g/L者为正常,近年来证实同年龄同性别高身材儿童24小时分泌hGH量及hGH 对生理及药理兴奋的反应多较矮身材儿童高。决定儿童最终身高的生长速度与分泌hGH量呈回归性相关,由于此二变异数是连续值,故难以在hGH分泌不足与完全缺乏间画出确切界限,即很难用固定数值来划分完全性和部分性GHD,也不易区分正常个矮及轻度GHD。常用的hGH兴奋试验有生理性试验和药理试验。

    ①生理性试验。有睡眠试验、运动试验和氨基酸试验。人睡眠后约每90分钟为一睡眠周期,夜间睡眠时间的25%是期睡眠,多在前半夜。期睡眠是儿童分泌hGH 最可靠的刺激,睡眠试验是在夜间连续取血,每??高峰,峰值 >15g/L。这种测试方法取血次数多,若采用夜间取血1次法,则需用脑电图监视睡眠的时相。运动试验是在定量运动后取血测hGH水平。假阴性率约为50%,故不能做为确诊试验。

    氨基酸试验有多种方法如静脉滴注精氨酸。这种刺激是否属生理性尚待探讨。

    ②药理试验。患者需有完整的垂体或下丘脑垂体功能。常用的有胰岛素低血糖试验、可乐宁试验、左旋多巴试验、胰高血糖素试验等。一般认为血hGH峰值<5或7g/L者为hGH完全缺乏,达5~7g/L 至10g/L者为 hGH 部分缺乏。GHRH兴奋试验是用来鉴别下丘脑性及垂体性GHD,前者在多次GHRH兴奋后,垂体能分泌hGH,而后者的垂体对GHRH兴奋无反应。

    为进一步寻找GHD的病因,可做高分辨CT扫描以观察有无垂体增生不良、鞍区肿瘤、空泡蝶鞍、视神经增生不良等,并应检查其他垂体激素分泌功能,以判定是否有多种垂体激素缺乏。 

    检查/生长激素缺乏症 编辑


    1.X线检查骨龄幼稚。
    2.血清生长激素、胰岛素样生长因子水平减低。
    3.生长激素兴奋试验不能兴奋。
    4.除外Turner综合征,甲状腺功能减退,骨、软骨发育不良,体质性生长发育迟缓或青春期延迟。

    诊断/生长激素缺乏症 编辑

    实验室检查
    1、生长激素刺激实验
    生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定,正常人血清GH值很低,且呈脉冲式分泌,受各种因素影响,故随意取血测血GH对诊断没有意义,但若任意血GH水平明显高于正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验,以判断垂体分泌GH的功能。

    生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中,GH的峰值<10μg/L,即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,为GH无完全缺乏。GH峰值5—10μg/L,为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性,必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时,才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童,尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心,因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外,若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体,须作GHRH刺激试验。

    2、血GH的24H分泌谱测定
    正常人生长激素峰值与基值差别很大,24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况,尤其是对GHND患儿,其GH分泌能药物刺激试验可为正常,但其24h分泌量则不足,夜晚睡眠时的GH峰值亦低,但该方案烦琐、抽血次数多,不意为病人接受。

    3、胰核样生长因子(IGF-1)的测定

    IGF—1主要以蛋白结合的形式(IGF-BPs)存在于血循环中,其中以IGF-BP3为主(95%以上),IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF轴的调控,因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标,两者分泌模式与GH不同,呈非脉冲式分泌,故甚为稳定,其浓度在5岁以下小儿甚低,且随年龄及发育表现较大,青春期达高峰,女童比男童早两年达高峰,目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测,该指标有一定的局限性,还受营养状态,性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响,判断结果时应注意。

    4、其他辅助检查

    (1)X线检查:常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。

    (2)CT或MRI检查:已确诊为GHD的患儿童,根据需要选择头颅CT或MRI检查,以了解下丘脑-垂体有器质性病变,尤其对肿瘤有重要意义。
    5、其它内分泌检查

    GHD一旦确立,必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能,根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素(TRI)刺激试验和促黄体生成速释放激素(LHRH)此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。

    主要诊断依据

    ①身材矮小,身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下,

    ②生长缓慢,生长速度<4cm/年

    ③骨龄落后于实际年龄2年以上

    ④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏

    ⑤智能正常,与年龄相称,⑥排除其他疾病影响。

    并发症/生长激素缺乏症 编辑


    若合并垂体前叶功能减退,患者面临感染,创伤,严重呕吐,腹泻等应激时,可能发生垂体危象等。

    治疗/生长激素缺乏症 编辑

    除病因治疗外,应补充 hGH或GHRH。

    hGH治疗

    一般用重组hGH治疗。治疗目的是把患儿降低的生长速度恢复正常,一般治疗第1年生长速度须增加2cm/年以上方为治疗有效。皮下注射和肌肉注射后血hGH水平高度及持续时间相近。血SMC水平不反映组织内SMC浓度,故常不能用于协助观察疗效。现认为每日给药比隔日给药效果更好。增大hGH剂量可增大疗效,但二者不成线性关系,hGH剂量加大 1倍,生长效应增加约1/3。治疗第1年生长速度增加1~2倍。近年的重组hGH制剂已很少有hGH抗体形成。

    GHRH治疗

    仅适用于下丘脑性GHD,目前尚在试用阶段,对用药剂量、注射途径及频率等尚无确定结论。
    此外,若有其他垂体激素缺乏亦应补充。治疗过程中出现的甲状腺功能低减应补甲状腺激素。青春发育延缓者,应及时加用小剂量性激素以促使性发育。

     

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