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  • 神经母细胞瘤

    神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤,是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤,15%的儿童肿瘤死亡率。对于4岁以下儿童,每一百万人口的死亡率为10;对于4-9岁儿童,每一百万人口的死亡率为4例。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤,可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺,但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤,可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。

    编辑摘要

    基本信息 编辑信息模块

    中文名: 神经母细胞瘤
    所属科室: 外科 - 神经外科 发病部位: 大脑
    多发群体: 2岁以内的婴幼儿 传染性: 无传染性
    是否进入医保:

    目录

    简介/神经母细胞瘤 编辑

    神经母细胞瘤神经母细胞瘤

    神经母细胞瘤是起源于胚胎性交感神经系统神经嵴细胞的恶性肿瘤,可分泌各种神经原性衍生物(儿茶酚胺、神经元特异烯醇酶等)。发病率占小儿恶性实体瘤的第三位,多见于5岁以下小儿,也可见年长儿发病者。病情进展快,转移发生早,预后较差。1岁以内患儿的肿瘤有自发消退倾向。[1]

     

    病因/神经母细胞瘤 编辑

    发病原因

    属胚胎性肿瘤,多位于大脑半球。

    发病机制

     在NB中常见有N-myc扩增,N-myc对细胞分裂有正向调节作用,维A酸(RA)对N-myc表达有负向调节作用以致NB细胞停止增殖并分化,N-myc扩增>10倍为预后不良因素。1p36.3缺失是易复发的因素,1p可能有肿瘤抑制因子,即使无N-myc扩增,1p36.3缺失仍有意义。17q获得(gain)时预后差。NB表达酪胺酸激酶(Trk)家族受体激酶的研究进展较快,预后良好型表达TrkA、C;而预后不良型、N-myc扩增型表达TrkB。CD44是一种黏附分子,在NB中CD44的表达与NB进展之间的关系恰与其他肿瘤相反,CD44阳性无病生存率显著高于CD44阴性组,CD44的表达与N-myc倍增呈负相关。

 显微镜下,神经母细胞瘤是一个“小的兰圆细胞”肿瘤。组织学变异,所处阶段和细胞遗传学特点帮助决定预后。

    NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞,形态为蓝色小圆细胞。从神经嵴移行后细胞的分化程度、类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织,包括脊髓交感神经节、肾上腺嗜铬细胞。NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致。经典的病理分类将NB分成3型,即神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经节细胞瘤,这3个类型反应了NB的分化、成熟过程。典型的NB由一致的小细胞组成,约15%~50%的病例,母细胞周围有嗜酸性神经纤维网。另一种完全分化的、良性NB为神经节细胞瘤,由成熟的节细胞、神经纤维网及Schwann细胞组成。神经节母细胞瘤介于前两者之间,含有神经母细胞和节细胞混杂成分。

    Shimada分类结合年龄将病理分成4个亚型,临床分成2组。4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型);GNB混合型(基质丰富型);GN成熟型和(3NB结节型(包括少基质型和基质丰富型)。前3型代表了NB的成熟过程,而最后一型则为多克隆性。对NB而言,细胞分化分为3级,包括未分化、分化不良、分化型;细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低、中、高3级。Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度、有丝分裂指数和年龄,将NB分为临床预后良好组(FH)和预后不良组(UFH):

    1.FH包括以下各类
    (1)NB,MKI为低中度,年龄<1.5岁。
    (2)分化型NB,MKI为低度,年龄1.5~5岁。
    (3)GNB混合型。
    (4)GN。
    2.UFH包括
    (1)NB,MKI高级。
    (2)NB,MKI为中级,年龄1.5~5岁。
    (3)未分化或分化不良型NB,年龄1.5~5岁。
    (4)所有>5岁的NB。
    (5)GNB结节型。

    在病理上,除HE染色外,可进一步做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴别,NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性,电镜下可见典型的致密核,结合于膜上的神经分泌颗粒,在神经纤维网中有微丝和平行排列的微管

    临床表现/神经母细胞瘤 编辑

    临床表现与原发部位、年龄及分期相关。65%患儿肿瘤原发于腹腔,大年龄儿童中肾上腺原发占40%,而在婴儿中只占25%。其他常见部位为胸腔和颈部。约10%病例原发部位不明确。约70%NB在5岁前发病,极少数在10岁以后发病。

    不同部位的肿块

    最常见的症状为不同部位的肿块。
    (1)原发于腹部:以肾上腺及脊柱二侧交感神经链原发多见,一般在肿块较大时才出现症状,可有腹痛、腹围增大、腰背部饱满、扪及肿块、胃肠道症状。
    (2)原发于胸腔:有纵隔压迫相关症状及呼吸道症状,如气促咳嗽等。

    晚期表现

    病人常有肢体疼痛、贫血、发热、消瘦、眼眶部转移。眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼,表现为眼球突出、眶周青紫。其他可有高血压及肿块部位相关压迫症状,如有椎管内浸润压迫时出现运动障碍、大小便失禁等。

    转移途径

    NB主要转移途径为淋巴及血行。在局限性病变病人中约35%有局部淋巴结浸润,血行转移主要发生于骨髓、骨、肝和皮肤,终末期或复发时可有脑和肺转移,但较少见。婴儿病例就诊时局限性病变、局限性病变伴有局部淋巴结转移、播散性病变分别为39%、18%和25%;但在大年龄儿童中分别为19%、13%和68%,也即大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。

    诊断/神经母细胞瘤 编辑

    诊断方法

    组织病理学检查是NB诊断的最重要手段,有时需结合免疫组织化学、电镜以明确诊断。影像学检查发现有与NB特征相符合的肿块,同时骨髓中发现NB肿瘤细胞,有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也可做出诊断。如病理诊断有困难时,染色体检查发现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。

    诊断分期

    同时应包括诊断分期,美国儿童肿瘤协作组分期系统(CCSG)如下:
    (1)Ⅰ期:肿瘤局限于原发器官。
    (2)Ⅱ期:肿瘤超出原发器官,但未超过中线,同侧淋巴结可能受累。
    (3)Ⅲ期:肿瘤超过中线,双侧淋巴结可能受累。
    (4)Ⅳ期:远处转移。
    (5)Ⅵs期:<1岁,原发灶为Ⅰ、Ⅱ期,但有局限于肝、皮肤、骨髓的转移灶。

    检查/神经母细胞瘤 编辑

    尽量争取病理活检以明确诊断及分型。为确定病变范围及临床分期,应做骨髓活检或涂片,骨髓中发现NB肿瘤细胞,85%~90%患儿尿中儿茶酚胺代谢产物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB时血LDH可升高,并与肿瘤负荷成正比。可用荧光原位杂交法(FISH)检测肿瘤细胞N-MYC的扩增情况,如大于10倍,常提示预后不良。细胞遗传学检查可发现1p-或N-myc扩增。

    选择性骨骼X线平片、X线胸片、骨扫描,胸、腹部CT或MRI。影像学所示肿块中常有钙化灶,原发于胸腔时多见于后纵隔脊柱两侧,原发于腹腔时多见于肾上腺或后腹膜脊柱两侧。

    治疗/神经母细胞瘤 编辑

    由于NB预后差异大,部分病人如小年龄、早期NB预后明显优于大年龄晚期组,因此应根据病人的预后因素,如年龄、分期、N-myc扩增、1p缺失等采用分级治疗。早期病人无N-myc扩增及1p缺失,可仅做手术,手术后随访。而大年龄、晚期,伴有N-myc扩增,1p缺失者,需接受强化疗和手术,直至骨髓移植。

    手术、化疗、放疗仍为NB治疗的三大主要手段,根据其临床预后因素采用不同强度的治疗方案。一般对局限性肿瘤主张先手术切除,再化疗。而对估计手术不能切除者采用先化疗、再手术、再化疗或加放疗的策略。对NB敏感的药物有环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷(VP-16)、卡铂、顺铂、抗肿瘤抗生素(多柔比星)、异环酰胺等,各个协作组采用不同药物组合对晚期病人强化疗,但预后改善仍未令人满意。

    美国CCSG协作组报道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年无进展性疾病生存率为38%,各项处理方案结果未显示有差别。对Ⅳ期具有其他预后不良因素者(如N-myc扩增,年龄>2岁,诱导治疗未获缓解者),自身骨髓移植组预后要比常规治疗好。异基因移植与自体移植间结果无差异。自体外周血干细胞移植时造血功能恢复要比骨髓干细胞移植快,并且肿瘤细胞污染的机会相对减少。

    NB对放疗敏感,但全身放疗在干细胞移植预处理方案中的应用尚有争论。NB的原发部位复发机会较高,因此对Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主张化疗同时采用局部放疗,但其有效性不明确。全身照光并不改善预后,对晚期疼痛病人,照光可缓解疼痛。

    美国儿童肿瘤协作组对晚期病人在自身干细胞移植后随机分组进行13-顺维A酸治疗研究,一组病人接受160mg/(m2·d),每月用2周,共3~6个月,另一组病人停化疗后不用药。结果为接受维A酸组3年EFS为47%,未接受组为25%,P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中维A酸作用更为明显,分别为40%对22%,和77%对49%。一般21~28天为一疗程。

    预后/神经母细胞瘤 编辑

    分期及年龄

    为最重要的预后因素,Ⅰ、Ⅱ期,Ⅵs期预后明显优于Ⅲ、Ⅳ期。<1岁者明显优于>2岁者。晚期大年龄患儿的长期无病生存率仅为5%~30%。

    生物学特征

    在NB中常见有N-myc扩增,N-myc对细胞分裂有正向调节作用,维A酸(RA)对N-myc表达有负向调节作用以致NB细胞停止增殖并分化,N-myc扩增>10倍为预后不良因素。1p36.3缺失是易复发的因素,1p可能有肿瘤抑制因子,即使无N-myc扩增,1p36.3缺失仍有意义。17q获得(gain)时预后差。NB表达酪胺酸激酶(Trk)家族受体激酶的研究进展较快,预后良好型表达TrkA、C;而预后不良型、N-myc扩增型表达TrkB。CD44是一种黏附分子,在NB中CD44的表达与NB进展之间的关系恰与其他肿瘤相反,CD44阳性无病生存率显著高于CD44阴性组,CD44的表达与N-myc倍增呈负相关。

    病理型别

    Shimada分类中UFH预后差。

    并发症/神经母细胞瘤 编辑

     可发生贫血、消瘦高血压、运动障碍可发生转移。

    治疗方案/神经母细胞瘤 编辑


    治疗方案取决于病情。不同来源的资料对治疗方法的描述也不尽相同。以下说法仅供参考(摘自“小儿肿瘤天地”网站)。

    1 期患儿完整切除原发肿瘤后无需进一步治疗。近年强调1岁以下的 1 期肿瘤多可自然消退,主张可密切随访,暂不手术。

    2 期患儿对组织结构良好、无淋巴结转移、NSE和铁蛋白正常,N-myc基因拷贝数<10和DNA异倍体的病例,完整切除原发肿瘤后可不予其它治疗;而对组织结构不良、淋巴结阳性、肿瘤标记物(NSE、铁蛋白)数值升高,DNA二倍体,N-myc拷贝数>10,手术切除后应常规化疗12个月,必要时还需局部放疗。

    3 期病例肿瘤完全切除者,根据组织结构、淋巴结浸润、肿瘤标记物、N-myc基因扩增、DNA倍体检测结果,决定放疗剂量(15-30Gy)和术后化疗时间(12-18个月)。而肿瘤未完全切除,术后化疗3-6个月后仍有肿瘤残留或肿瘤标记物(VMA、HVA、NSE、铁蛋白)高于正常或淋巴结增大,应予二次手术或二次探查,常规区域淋巴结清扫,肿瘤床剥除,术后化疗18个月。肿瘤巨大判断不能切除者,应术前化疗后再予延期手术。

    相关文献

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    参考资料
    [1]^引用日期:2012-08-01
    扩展阅读
    1神经母细胞瘤介绍

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