药物性肝损伤

由药物诱发的肝损伤

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药物性肝损伤（drug-induced liver injury，简称： DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。^[1]

药物是药物性肝损伤最主要的致病因素，例如药物过量、酒精与药物相互作用等都有可能诱发药物性肝损伤。^[2]DILI按发病机制可分为固有型、特异质型和间接型^[1]；基于病程可分为急性DILI和慢性DILI；基于受损靶细胞类型可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。^[3]药物性肝损伤重者可出现黄疸，如全身皮肤和（或）巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅、瘙痒等表现。进展为急性肝衰竭（ALF）/亚急性肝衰竭（SALF）者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征（DRESS）患者可出现发热、皮疹等肝外症状。^[1]

1966 年，博伊德（Boyd ）和贝雷斯基（ Bereczky ）以及戴维森（ Davidson ）和伊斯特姆（Eastham）发表了乙酰[xiān]氨基酚（APAP ）具有肝毒性的第一份报告。^[5]1985年，法国巴黎罗素优克福制药公司的药物警戒部门开发了一种用于分析药物与肝损伤因果关系的定性评估量表（CAM）。^[6]到了2015年10月16日时，拉米迪 WB 奥拉尼扬（Lamidi W B Olaniyan）等在《拉米夫定诱发的肝损伤（Lamivudine-Induced Liver Injury）》中指出高剂量（≥ 100 mg/kg）的拉米夫定在长期给药时具有潜在的肝毒性。^[7]而为了预防这些药物性肝损伤，就需要先了解药物性肝病的易患因素，包括年龄、性别、营养状况、药物过敏史和过敏性疾病史，以及饮酒史和肝肾功能情况等。^[8]根据统计数据显示，在法国和冰岛普通人群中药物性肝损伤的年发生率为13.9/10万至19.1/10万，在美国、西班牙和瑞典，该比率均低于4.0/10万。然而，在亚洲地区，韩国普通人群中药物性肝损伤的发生率约为12/10万。而中国的药物性肝损伤年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，并且呈逐年上升的趋势。^[1]

临床分型

基于发病机制的DILI分型	固有型	固有型DILI系由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成，与剂量相关，达到一定剂量阈值或暴露水平的个体可发生肝损伤，具有可预测的特点^[1]
	特异质型	特异质型DILI仅在接触该药物的少数人群中发生，通常被认为与药物剂量无关，且无法根据已知的药理作用预测，其发生主要与独特的宿主特征相关，如代谢特异质和免疫特异质^[1]
	间接型	间接型DILI是因为某些药物通过改变或加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，例如大剂量激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、激发免疫导致的免疫介导的肝损伤，如ICIs导致的肝损伤、DI-ALH等^[1]
基于病程的DILI分型	慢性DILI	DILI发生6个月后，血清ALT，AST，ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据^[3]
基于病程的DILI分型	急性DILI	在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%-20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性^[3]
基于受损靶细胞类型的DILI分型	肝细胞损伤型	临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高，其诊断标准为ALT≥3正常上限（ULN），且R值≥5。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）；常于停药后1~2个月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润^[3]
	胆汁淤积型	主要表现为黄疸和瘙痒，ALP≥2ULN且R值≤2；组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积^[3]
	混合型	临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT≥3ULN和ALP≥2，且R值介于2-5^[3]
	肝血管损伤型	相对少见，发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、布加综合征、肝汇管区硬化和门静脉栓塞等^[3]