澜沧江—湄公河流域在170万年前便有原始人类活动,4万年前人类开始踏足这一流域。[20][21]西汉末(公元1世纪),上游源头地区被纳入中原王朝统治,同时期下游湄公河三角洲出现扶南国。[22][23]公元6世纪,湿梨多补罗(Shrestapura)城在下湄公河流域建立,成为了高棉王国的中心。[23]隋文帝时 ,光化公主嫁吐谷浑王。隋炀帝发动了对吐谷浑的征讨战争,公元609灭吐谷浑,设西海郡和河源郡,控制了青海湖东部和南部广大地区。公元7世纪中原王朝重新控制了澜沧江源头地区,直到吐蕃控制该地区。[22]13世纪上游地区重新被中原政权统治,此后未变 。[24]16世纪葡萄牙探险家安东尼奥·德·法利亚(Antonio de Faria)成为第一个驶入湄公河三角洲的欧洲人。[23]19世纪下游地区开始被